糖尿病血脂异常及其治疗中南大学湘雅医学院第二附属医院心内科赵水平动脉粥样硬化与糖尿病80％死于糖尿病者有动脉粥样硬化－75％为冠状动脉粥样硬化－25％为脑动脉或周围血管病＞75％住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化＞50％新诊断的2型糖尿病者有冠心病为什么要治疗糖尿病的血脂异常无论是1型或2型糖尿病患者血脂代谢异常都很常见，是冠心病发生的重要危险因素。尚无前瞻性临床研究证实对糖尿病患者进行降脂治疗能降低冠心病的危险性。但对4S和CARE进行亚组分析时，显示他汀类药物能显著减少糖尿病者MI后冠脉事件的发生率。影响糖尿病血脂代谢的因素糖尿病的类型糖尿病的治疗情况血糖的控制程度胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖的程度是否存在糖尿病肾病遗传因素（apoE，LPL基因突变等）性别FFA过多的后果骨骼肌摄取葡萄糖肝脏对胰岛素清除糖耐量下降肝脏输出葡萄糖胰岛素抵抗肝脏分泌VLDL高甘油三酯血LPL活性症血液凝固性1型糖尿病血脂异常2型糖尿病血脂异常糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。2000年国际动脉粥样硬化研讨会（斯德哥尔摩，6月25－29日）2型糖尿病患者LDL受体表达，LDL分解代谢，胰岛素治疗2个月后，可部分纠正LDL受体表达异常（Atherosclerosis,2000;151(1):11。糖尿病患者体内LOX－1表达增加，LOX－1是一种新内皮细胞表面的氧化型LDL受体（Atherosclerosis,2000;151(1):11.糖尿病患者，apoA-I分解代谢增加，apoA-I血浆明显降低；CETP活性增加，HDL-C低下（Atheroslcerosis;2000;151(1):12。糖化LDL或糖化Lp(a)抑制tPA合成，促进PAI-1生成Atheroslcerosis;2000;151(1):12。糖尿病患者中，apoE2与严重的冠脉病变相伴随；而在非糖尿病患者中，apoE2有保护作用。提示糖尿病与apoE2 之间存在相互作用，可能与调节餐后富含TG脂蛋白代谢有关。Atherosclerosis;2000:151(1):13糖尿病患者心血管并发症影响因素微血管病变与血糖升高程度明显相关。大血管病变与血糖的关系尚不确定。2型糖尿病发生前心血管危险增加。2型糖尿病的早期诊断和改善血糖控制并不能完全消除患者的冠心病高度危险性。显然，糖尿病患者发生冠心病也是多因素所致。前瞻性研究糖尿病时血脂异常预测冠心病的可靠性并不一致MRFIT：在糖尿病和非糖尿病，TC、吸烟、高血压是心血管并发生症的主要预测因素。芬兰研究：2型糖尿病，TG升高、HDL-C降低是冠心病的主要预测因素。UKPDS：最重要的一项研究。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。2693例糖尿病患者的基本资料UKPDS终点结果冠心病280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死79例(2.9%)多因素分析后危险因素模式冠心病风险比估算LDL-C1mmol/L1.57(1.37-1.79)HDL-C0.1mmol/L0.15(0.08-0.22)SBP10mmHg1.15(1.08-1.23)HbA1C1%1.11（1.02-1.20)述评DM患者LDL危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C，HDL-C，高血压，高血糖，吸烟。危险因素与标致TG升高是其他危险因素的标致；纠正异常的标致并不能降低实际的冠心病危险性；根据临床研究的结果：首先考虑降低LDL－C，显然降低TG和升高HDL－C也是有益的。成人糖尿病血脂水平危险分层（ADA）成人糖尿病降脂治疗的标准（ADA）糖尿病降脂治疗的临床研究尚无前瞻性研究结果。4S：糖尿病合并冠心病者，降脂治疗使冠心病危险性降低较无糖尿病者更为明显。CARE：同上。Helsinki研究：单纯糖尿病者降脂治疗与无糖尿病者比较，冠心病危险性降低趋向于更好，但无显著差异。糖尿病血脂异常的治疗控制好血糖饮食治疗必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。控制血糖对血脂的影响所有的降糖药物均可降低TG；降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构；良好地控制血糖可使LDL-C降低10％~15%,同时改善LDL的结构。糖尿病血脂异常治疗的药物（一）他汀类特别适合于LDL－C增高者也可降低甘油三酯，并升高HDL－C可减少其他降脂药物的剂量有糖尿病肾病时亦可使用。ADA制定的成人糖尿病血脂异常治疗（一）降低LDL-C首选他汀类备选胆酸隔置剂升高HDL-C改善生活方式，如减轻体重、增加体力活动、戒烟控制血糖除烟酸（相对禁忌）外无明显有效药ADA制定的成人糖尿病血脂异常治疗（二）降低TG控制血糖贝特类（吉非贝齐）他汀类（大剂量时中等效果）混合型高脂血症 首选：控制血糖加他汀类次选：控制血糖加他汀类加贝特类第三选：控制血糖加胆酸隔置剂加贝特类ADADiabetesCare1999;22:S56-S59.结论糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；治疗主要是针对降低LDL－C；对于已有冠心病者治疗目标值为LDL－C＜2.6mmol/L(<100mg/dL);降脂治疗首选他汀类；血脂异常与脑中风降脂治疗益处中风的危险因素及预防美国中风学会关于首次中风预防的共认支持FDA的批准：对于有MI史血胆固醇为普通水平（＜6.2mmol/L)者,给予普伐他汀，对于冠心病有高胆固醇血症者给予辛伐他汀，以预防中风或TIA。对于无冠心病或MI但有中风或其他粥样硬化性疾病者，推荐按NCEPII指南开始饮食或药物降脂治疗。JAMA，1999；281：1112糖尿病血脂异常治疗的药物 （二）贝特类特别适合于单纯TG升高，以预防胰腺炎适合于TG升高伴有HDL－C低下者可减少其他降脂药物有用量糖尿病肾病时减量使用。CMVLDL脂肪组织残粒肝脏摄取HDLFCCETG胰岛素抑制肝脏小肠脂肪组织毛细血管内皮LPL胰岛素促进FFATG正常情况下餐后脂质代谢CMVLDL脂肪组织残粒肝脏摄取HDLFCCETG肝脏小肠脂肪组织毛细血管内皮LPL胰岛素激活障碍FFATG胰岛素抵抗时餐后脂质代谢加速加速血脂异常胰岛素抵抗sLDL富含TG颗粒HLLPLTG清除HDL－C内脏脂肪FFA流出和TG，ApoB分泌高胰岛素血症葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分泌HTGFFA葡萄糖产生FFA胰岛素抵抗脂解HDL-CsLDL胰岛素抵抗对代谢的影响血脂 血糖控制差 血糖控制好 总胆固醇 增加 正常或降低 甘油三酯 增加 正常或降低 VLDL-C 增加 正常或降低 LDL-C 正常或增加 正常或降低 HDL-C 低下 正常或升高
血脂 血糖控制差 血糖控制好 总胆固醇 增加 正常或降低 甘油三酯 显著增加 增加 VLDL-C 显著增加 增加 LDL-C 增加 正常 HDL-C 低下 低下
参数 男（n=1564） 女（n=1129） TC(mmol/L) 5.2(1.0) 5.7(1.2) LDL-C(mmol/L) 3.3(0.9) 3.8(1.1） HDL-C(mmol/L) 1.04(0.23) 1.10(0.24） TG(mmol/L) 1.5(0.9,2.4) 1.6(1.0,2.6) 吸烟者 508（32％） 331（29％） 高血压者 508（32％） 506（45）
序位 冠心病 致死或非致死性MI 致死性MI 1 LDL-Cp<0.0001 LDL-Cp=0.0022 DBPp=0.0012 2 HDL-Cp=0.0001 DBPp=0.0074 LDL-Cp=0.012 3 HbA1cp=0.0022 吸烟p=0.025 HbA1cp=0.024 4 SBPp=0.0065 HDL-Cp=0.025 5 吸烟p=0.056 HbA1cp=0.053
危险度 LDL－C HDL－C TG 高度 ＞130
（＞3.4） ＜35
(<0.9) ＞400
(>4.5) 中度 100－129
(2.6-3.4) 34－45
(0.9-1.2) 200-400
(2.3-4.5) 低度 <100
(<2.6) >45
(>1.2) <200
(<2.3)
饮食治疗
开始治疗治疗目标 药物治疗
开始治疗治疗目标 伴冠心病、周围血管病和脑血管病 ＞100(100
(＞2.6）（(2.6） ＞100(100
(＞2.6）（(2.6） 无冠心病、周围血管病和脑血管病 ＞100(100
(＞2.6）（(2.6） (130＜130
((3.4）（＜3.4）
中风与胆固醇的关系
早年临床流行病学研究发现，中风主要与高血压相关，与高胆固醇血症关系不大。
人群为基础的研究发现，高胆固醇与冠心病高度相关,但与中风关系不大。
高胆固醇血症在脑血管疾病发病中所起的作用意见仍不统一。
血脂与中风类型
MRFIT：350977受试者其中707例中风事件，发现胆固醇与出血性中风的发病率成负相关。
HonoluluHeartProgram：7850位男性平均随访18年,结果表明血胆固醇水平与颅内出血危险性呈负相关。
东亚人群（其中13个队列来自中国、另5个队列来自日本）共69,000人进行随访分析,得出胆固醇与出血性中风呈负相关。
血脂与缺血性中风
MRFIT：结果提示高胆固醇血症与动脉粥样硬化血栓形成性中风呈正相关。
哥本哈根城市心脏研究：19698位受试者随访10年，有693例中风事件发生,研究结果支持高胆固醇血症与缺血性中风呈正相关。
降低胆固醇可降低非出血性中风危险性。
HonoluluHeartProgram：6352名男性平均随访15年,结果示胆固醇水平与血栓栓塞性中风正相关。
降脂治疗与中风的临床试验
在他汀
4个已发表的荟萃分析表明：他汀BucherHC,GriffithLE,GuyattGH.EffectofHMGcoAreductaseinhibitorsonstroke.Ameta-analysisofrandomized,controlledtrials.AnnInternMed1998;128:89-95.
4S是第一个验证他汀S进行回顾分析,发现simvastatin能够降低非致死和致死性中风包括TIA的危险性达28%。
CARE结果表明：pravastatin治疗能使中风的相对危险性降低32%(CI:4-52%p<0.031),中风或TIA的危险性降低27%(CI:4-40%P<0.02)。
CARE研究中仅有8例发生出血性中风(6%),其中6例在安慰剂对照组。
CARE试验、4S试验结果表明他汀他汀
WOSCOP试验收入了6,595名有高胆固醇血症而无心肌梗塞男性,随机给予pravastatin或安慰剂AFCAPS/TEXCAPS研究也是一个一级预防试验,冠心病的危险性有明确的降低,但中风的危险性却无明显的降低。
一级预防试验的阴性结果可能是由于无冠心病的人群中,脑血管事件的发生率较低。
研究结果提示,缺血性中风的发生机制与急性冠脉综合征相类似，他汀他汀
他汀;
抑制巨噬细胞组织因子表达，可剂量依赖的降低CD11b在单核细胞的表达，抑制单核细胞粘附在血管内皮上。
抑制血小板激活；
降低脑组织炎症反应。
他汀10,000名无心血管疾病但有中风高危因素的老年人进行cerivastatin和安慰剂RESPECT试验，随访4年，中风或心脏事件为终点事件。
二、降胆固醇预防中风研究，即SPARCL研究，受试者有TIA或中风病史，血浆LDL－C在100-190mg/dl范围内,随机给予atorvastatin80mg/d或安慰剂5年，致死性中风或非致死性中风为研究终点。
危险因素 FraminghamS RochesterS 估计人群危险 临床试验证实 高血压 1.16 4.0 高 Y 冠心病 2.0 2.2 中 Y 房颤 1.82 2.9 低 N 糖尿病 1.41 1.7 低 Y 血脂 … … 中 Y 吸烟 1.69 … 低 N 重度饮酒 … … 低 N 无症状性颈动脉狭窄 … … 低或中 Y
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