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乌梅丸加减治疗胰腺癌21例临床观察 黄金昶 胰腺癌是常见的恶性肿瘤，发病率近年不断上升。由于其恶性程度高，早期无明显和特异的症状和体征，又缺乏简便可靠的诊断方法，因此，早期诊断十分困难，确诊时多属晚期，根治性手术切除率只有 10%-15%，加之胰腺癌对放疗、化疗均不敏感，故西医治疗疗效差。胰腺癌恶性度高，肿瘤生长迅速，不予治疗的胰腺癌中位生存期仅3-4个月。诊断后，患者1年生存率为12%，5年生存率仅为0.4%-4.0%[1]。进展期胰腺癌常伴有疼痛、黄疸、恶心、呕吐、恶病质等症状，给患者带来极大的痛苦，因此，改善患者生活质量，延长生存期仍是胰腺癌治疗的首要目的[2]。 根据胰腺的部位及胰腺癌的临床表现，应属中医“伏梁”范畴，历代医籍中亦有“癥积”、“痞块”、“结胸”、“黄疸”等病症加以论述。治疗上目前对胰腺癌无统一的证型，各家说法不一。认为胰腺癌的总的治疗原则是：扶正与祛邪相结合，治标与治本相结合，辨病与辨证相结合并平衡阴阳。对中晚期胰腺癌延长生存期，缓解症状，改善生存质量有一定的效果，但疗效仍不理想。在中医“辨证论治”的理论指导下，导师黄金昶教授在临床实践中根据胰腺癌的临床表现，认为其症状与《伤寒论·辨厥阴病脉证并治法》中所述症状有许多相似之处，并采用厥阴病代表方乌梅丸加减治疗中晚期胰腺癌21例，取得较满意疗效。现将临床观察总结报道如下。 2临床资料2.1病例来源本组病例均来自导师黄金昶教授2008年1月至2009年2月于中日友好医院门诊诊疗或住院治疗的中晚期胰腺癌患者。 2.2病例纳入标准（1）全部病例均经CT，MRI，B超等影像学诊断，或有病理学依据。 （2）年龄在30岁-80岁之间。 （3）预计生存期在3月以上。 （4）治疗时KPS评分≥40分。 （5）接受中药治疗同时未接受手术、放疗、化疗及生物靶向治疗。 2.3排除病例标准不符合上述纳入标准的病例。 3研究内容与方法3.1观察内容所有入选的患者均应在就诊时在医生的指导下详细填写以下内容： （1） （2） （3） 附表1：胰腺癌患者临床就诊症状综合评分标准
备注：本表参照“十五”国家攻关计划课题中医药疗效评价的共性技术及数据管理规范研究中常见症状、体征分级表制定。 附表2：KPS评分标准
3.2一般资料本组收集符合标准的胰腺癌患者共21例。男性15例，女性6例，男女比例2.5：1；年龄39岁-80岁，平均年龄为61.1岁；有病理诊断者6例，经彩超、CT、MRI检查结合CA199升高者15例；胰头癌16例，胰体尾癌4例，全胰癌1例；合并腹水者2例，合并肝转移者7例，合并腹腔内广泛转移者3例；所有患者中，曾接受手术治疗者5例，接受化疗者6例，接受放疗者4例，有8例患者未接受过任何治疗（对症支持除外）；患者的就诊时的临床分期Ⅰ期0例、Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期11例。21例患者在中药治疗过程中均未行其它治疗（包括手术、放化疗及靶向治疗）。 3.3治疗方法中药基本方：乌梅30-60g 桂枝15g 干姜10-15g 壁虎30g（打） 水煎服，每日一剂，分两次服用 加减用药：黄疸者加茵陈15g，配合芒硝1g，枯矾1g冲服；上腹疼痛甚者加元胡15g，乳香10g，腹痛伴便秘者加酒大黄10g；上腹胀者加厚朴10g，大腹皮15g；湿重口干甚者加薏仁米30g，苏梗15g，湿气化则口干缓解；食欲差者加鸡内金20g，焦山楂30g；腹泻者加赤石脂15g，石榴皮15g，同时加大乌梅用量至60g；便秘者加酒大黄10g；恶心呕吐者加旋复花15g，代赭石15g，严重者予止吐散外用；气虚乏力甚者加生黄芪30-50g；阴虚甚者加知母15g；瘀血甚者加莪术10g，水蛭6g；合并腹水者加大腹皮15g，龙葵10g，去川椒加川椒目10g，同时与细辛10g、川椒目10g、龙葵15g、桂枝10g、生黄芪10g共研细末敷脐部，外置生姜灸，每日一次，每次2小时；另外加用壁虎30g，祛风，软坚散结，抗肿瘤。 外用药：川乌，草乌，海藻，海浮石，川椒，猫爪草，胆南星，山慈菇，壁虎，肉桂各90g，麝香1g浓煎外用，每日4-8小时。 就诊时间：建议患者每两周就诊一次，根据症状变化，调整处方。 3.4疗效评价指标临床症状改善程度评分参考附表1。 生活质量的评定参考卡氏评分标准，附表2。 临床疗效评价判定参照WHO实体瘤疗效标准评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）,完全缓解或部分缓解持续4周以上被确认为客观有效,计算客观有效率。 临床获益反应（clinical benefit response，CBR）：根据1997年Burris等制定的临床受益反应标准对患者的疼痛强度、镇痛药物消耗量、卡氏评分和体重变化综合评估，至少达到下列1项指标,其他各项指标稳定无恶化,持续4周以上为临床受益：（1）止痛药用量减少≥50%；（2）疼痛强度减少≥50%；（3）体力状况改善≥20分；（4）体重增加≥7%。计算临床受益率。 3.5统计学方法使用SAS9.1软件进行统计，计数资料采用X2检验，计量资料采用t检验。等级资料Wilcoxon秩和检验。所有统计结果当P＜0.05时有统计学意义。 4结果4.1临床症状4.1.1临床症状总评分治疗前患者临床症状评分最高分42分，最低分12分，平均分25.43±7.62分；治疗后患者临床症状评分最高分26分，最低分2分，平均分13.81±6.38分，治疗前后临床症状评分对比，经检验X2值11.6890，P值0.0006，有显著差异性，见表1。各项临床症状评分情况见表2。 表1：治疗前后患者临床症状综合评分对比
表2：治疗前后患者各项临床症状评分对比
以上说明经过中药治疗，可改善患者的临床症状，尤其对患者的腹部疼痛，腹部胀满不适，食欲，大便情况，口干渴的症状改善较明显，P＜0.05。 4.1.2疼痛缓解起效时间治疗前，21例患者有19例患者伴有不同程度的上腹痛，其中1例患者疼痛轻微，不影响工作及休息，6例患者上腹痛明显影响工作及休息，12例患者上腹痛需服用止痛药物，服用止痛药物为盐酸曲马多缓释片或是盐酸羟考酮控释片，剂量不等。按照疼痛数字分级法（numeric rating scale，NRS法），0为无痛，10为痛到极点，分类：无痛（0），轻度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），重度疼痛（7-10）。治疗前轻度疼痛患者3例，中度疼痛患者7例，重度疼痛患者9例。治疗过程中，监测患者疼痛改善情况，监测时间为14天。 按照采用0-4度数字疼痛缓解分级标准【3】,0度：未缓解(疼痛未减轻)；1度：轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度：中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度：明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度：完全缓解(疼痛消失)。总疼痛缓解率指中度以上的缓解率(疼痛缓解2度以上者占全部病例之比)【4】。 到患者第一次复诊时，评价患者疼痛缓解情况。1例患者疼痛未见减轻，8例患者轻度缓解，6例患者中度缓解，2例患者明显缓解，2例患者完全缓解。总疼痛缓解率为52.63%。14天后，19例中，无痛患者为2例，轻度疼痛患者为5例，中度疼痛患者为9例，重度疼痛患者为3例（治疗前后比较见表3）。 表3：治疗前后患者疼痛缓解情况（14天）
表4：疼痛缓解时间
在18例上腹痛减轻的患者中，最快起效时间为2天，大部分患者在服药一周后腹痛均有不同程度的减轻，继续服用，疼痛缓解，止痛药物减量。部分服用止痛药无效的患者在配合中药治疗后疼痛可以缓解。由此可见，中药在治疗胰腺癌的疼痛症状上，疗效显著。疼痛缓解的速度比单纯化疗效果明显。 治疗三个月后，19例患者的腹痛程度17例均有所减轻（1例患者在14天后症状减轻后又反复），减轻程度≥50%的患者有14例；症状缓解率73.68%；服用止痛药物的患者，治疗三个月后仍有5例患者在服用止痛药物，但有3例患者止痛药物已减量，1例患者止痛药减量程度≥50%。 研究结果显示：中药在改善胰腺癌患者疼痛症状疗效显著，起效快，且维持时间持久，疼痛缓解率比单纯化疗要高（73.68%vs63.8%）【5】。 4.1.3食欲改善情况食欲减退在胰腺癌患者的临床表现中出现的频率较高。本组21例患者出现食欲下降的共有20例。经过3个月的治疗，所有患者的食欲都有不同程度的改善，治疗前后食欲评分对比有明显差异性（P＜0.01）。其中，2例患者食欲恢复正常。14例食欲甚差，进食量减少1/2以上的患者，经过治疗后，10例患者食量增加1/4以内，4例患者进食量增加超过1/4，食欲改善明显。患者食欲改善在服药后出现的时间如下，见表5。 表5：食欲改善时间
20例食欲下降的患者中，食欲改善时间最快为2天，大部分患者在服药10天后食欲有所改善。到患者第一次复诊时（第14天），食欲改善率为80%。由此可见，中药在改善胰腺癌患者的食欲上，疗效显著。 4.2生活质量在患者治疗第一天，以及治疗结束，对患者的生活质量进行评分，参考卡氏评分标准。治疗前后患者的卡氏评分情况见表6。经检验X2值6.4014，P值0.0114，有显著差异性。说明中药可以明显提高患者的生活质量。 表6：治疗前后患者卡氏评分对比
4.3临床疗效评定本研究的患者共21例，因18例为中晚期患者，未能如期进行影像学复查。有影像学复查的患者共8例，8例患者均病情稳定。 4.4临床受益情况根据1997年Burris等制定的临床受益反应标准对患者的疼痛强度、镇痛药物消耗量、卡氏评分和体重变化综合评估，21例患者中1例患者止痛药减量程度≥50%，疼痛减轻程度≥50%的患者有14例，卡氏评分改善≥20分的患者7例，体重增加≥7%者0例，综合评价临床受益者为15例，临床受益率为71.43%。可见，中药治疗胰腺癌，可使多数患者受益。 4.5中位生存期直到2009年4月本研究结束，所治疗患者共21例，其中11例患者已死亡，2例失访，8例患者健在，中位生存时间为7.0个月，患者生存曲线图见图4；平均生存时间为5.98±0.29个月。目前所治疗的患者生存时间最长的为10个月，仍在门诊服中药治疗。所有病例患者的生存期均超过了4个月。因为本研究中患者的肿瘤分期均偏晚期，临床分期Ⅰ期0例、Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期11例，患者均不能行放化疗，所以从整体研究来看，患者的生存时间得到了延长，与文献报道的吉西他滨单药化疗治疗胰腺癌的中位生存期4.8-8.8个月【6-11】基本一致。
图3：生存曲线图 5讨论胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其恶性程度高，进展快，具有发现晚，病程短，转移早，预后差等特点。近数十年来，其发病率在全球范围内呈逐渐升高的趋势，已成为国内外医学界面临的一个重大诊疗难题。在欧美国家，胰腺癌占常见恶性肿瘤的第4位，恶性肿瘤发病的2%，癌症死亡的4%-5%，5年生存率仅为4%[12]。近20年来,我国胰腺癌的发病率已增至1-5倍,居癌症死因的第5-7位。胰腺癌被称为“安静的疾病”，因为早期胰腺癌患者多无临床症状，发现时即为中晚期，失去手术机会。对于中晚期胰腺癌，多采用内科治疗。而胰腺癌对放、化疗的敏感性较差，故西医治疗效果不佳。因此中医药治疗被众多中医研究者重视。 中医认为胰腺癌属“伏梁”范畴，历代医籍中亦有“癥积”、“痞块”、“结胸”、“黄疸”等病症加以论述。中医学认为，气机不畅、脾湿困郁是本病首要病因；正气虚弱、脏腑失调是发病的内在条件。中医药治疗胰腺癌现代医家说法不一，目前尚无统一的证型标准。综合24篇文献来看，扶正与祛邪相结合得到各位医家的认可。重视扶正，强调固护脾胃；祛邪之中，重视化瘀贯穿治疗的始终。肿物的形成中，血瘀是贯穿始终的，无论痰凝、气滞、热毒、湿聚, 毒邪流窜经络或脏腑虚弱，最后均有血瘀或为主或兼证而致癌肿形成。如果能通过中医的辨证分析，找到合适的治疗方法，改善胰腺癌患者的症状，提高胰腺癌患者的生活质量，对胰腺癌的治疗会有一定的突破。 中医药治疗肿瘤强调辨证与辨病结合，但胰腺的中医脏腑归属不清，大多数医家认为胰脏藏于肝、脾、肾及肠道等脏腑之中，属于内脏；又根据中医脏腑定性理论，胰脏有生长、储藏精气及分泌津液的功能，所以属于脏器，应定名为胰脏。胰脏的生理功能与脾相近，但不相同，二者的关系如同一对孪生兄弟，脾主统摄血液，胰主统摄津液，脾为血液生化之源，胰为津液生化之源；胰主调和，主统摄，在体为脂肪，在窍为咽，在志为疑，喜温，喜甘。故大多数医家用健脾抗癌中药治疗胰腺癌，疗效并不理想。临床中，导师黄金昶教授通过总结胰腺癌患者的临床症状，再结合胰腺的位置及与胰腺有关的病的治疗时间，认为胰腺癌可以从厥阴病论治，并取得良好治疗效果。 首先从症状上来看，厥阴病篇的症状和胰腺癌的常见症状相符。厥阴病的本质是肝阳虚，导致寒热错杂。肝主春，肝为阴尽阳生之脏，寒乍尽，阳始生，犹春之寒乍尽，阳始萌。肝中之阳，乃春生少阳之气，始萌未盛，故易受戕伐而肝阳馁弱，形成脏寒。然又内寄相火，相火郁而化热，于是形成寒热错杂之症。《伤寒论·辨厥阴病脉证并治法》提纲所述：厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蚘。下之利不止。此提纲所述即为寒热错杂。消渴、气上撞心、心中疼热三症，乃相火内郁而上冲所致。肝阳虚馁不得疏土，则有饥不欲食，食则吐蚘，下之利不止，此为脏寒之征。胰腺癌患者的常见症状为上腹饱胀不适，上腹痛，食欲下降，消瘦，乏力，腹泻或便秘，其中上腹饱胀不适，腹痛，食欲下降均符合厥阴病的临床表现。 其次，厥阴病病机为肝阳虚，寒热错杂，乌梅丸是《伤寒论·辨厥阴病脉证并治法》的代表方剂。清·吴谦《医宗金鉴》认为:“厥阴者,阴尽阳生之脏”。即厥阴是三阴之尽，阴极阳生。既然阴尽阳生,那么厥阴就是顺接阴阳的地方，其阳气上升阶段，故肝阳不足。厥阴肝木生于肾水而孕育心火,下为水,上为火,一脏而具水火之性,故容易寒热夹杂,就如《诸病源候论》所言:“阴阳各趋其极,阳并于上则上热,阴并与下则下冷”。厥阴病病位在肝，肝属木主春，其政舒启，其德敷和，喜升发、条达、疏泄；肝又为风木之脏，内寄相火。春乃阳升之时，阳气始萌而未盛，最易为阳气不足而春气不升，致生机萧条。厥阴阳气虚馁而致阴寒内生，故乌梅丸以众多辛热之品，共扶肝阳，以使肝得以升发舒启。乌梅丸的方药配伍恰中厥阴病病机。方中乌梅为君药，味酸，入肝经，其酸味最强，性温，且具有生发之性，张隐庵【13】说乌梅“得春生肝木之味,生气上升,则逆气下降矣”。《神农本草经》还记载乌梅可以“除热烦满,安心”,这对“消渴,气上撞心,心中疼热”又是很好的对症治疗。乌梅收阴敛火,但不能生血,故配以当归温补肝血,肝体得以进一步强固；人参益肝气；附子，干姜，细辛，桂枝，川椒五味热药以温阳益肝之用；黄连，黄柏泻其相火内郁之热，形成在补肝的基础上，寒热并调。乌梅丸组方看似杂乱,实则严谨,在温肝的基础上调其寒热，寒热并用，调理阴阳，紧扣厥阴病病机肝阳虚，阴寒内胜，寒热错杂，故为厥阴病篇的代表方剂。 第三，乌梅丸的方药组成符合胰腺癌的中医辨证。从胰腺癌的临床表现看，主要表现为上腹饱胀不适，上腹痛，食欲下降，消瘦，乏力，腹泻或便秘，与厥阴病提纲相符合，我们认为胰腺癌病位在厥阴经，根据厥阴病的阴阳消长规律，为阴阳两虚的阶段，此时阴气极而阳气始生，故为肝阳不足，寒湿内盛。肝为刚脏，内寄相火，相火内郁上冲于心，出现厥阴病中心中疼热之症，表现为上腹痛，上腹饱胀嘈杂不适；肝阳虚馁不得疏土，脾胃运转不畅，则有饥不欲食之表现，肝阳虚不能疏土，导致脾气不足，则乏力。由此我们认为胰腺癌的中医辨证为肝阳虚，寒湿挟热，故临床中我们运用乌梅丸原方加减，取乌梅能敛肝柔肝，当归养肝血，二者同补肝体；附子补坎中之阳，助肝之阳气恢复，党参补离中之阴；肝之阳气在生长阶段易郁而化火，故加黄连。黄柏清火热之邪，且黄连配附子,一清泻一温引,邪热可尽；干姜，川椒温中，化中焦寒湿；细辛、黄柏合用起沉寒，清湿热；桂枝温心阳，推动阳气上升。方中加用生黄芪补一身之气血；加用壁虎有祛风，软坚散结，抗肿瘤的功用，为治疗肿瘤的良药；另外，结合胰腺癌易出现肝转移，淋巴结转移，在治疗时加用养肝之药白芍，与当归共用养肝血，调肝气，减少肝转移的机会；淋巴结中医属“痰核”，“痰核”病因多为寒湿、痰凝，乌梅丸中大量温阳之品可以温阳散寒，减少淋巴结转移的机会。此外，在治疗中我们配合外用药为导师黄金昶教授经过多年治疗肿瘤过程中摸索出来，外用药整体遵循温阳化痰软坚散结之法，对消瘤，缓解疼痛，治疗腹水都有很好的效果。 我们在临床中用乌梅丸加减治疗21例胰腺癌患者，取得了一定的疗效，其治疗优势在于服药后能很快改善患者的临床症状，尤其对患者的疼痛，食欲下降改善较明显，使不能行放化疗的胰腺癌患者临床获益，生存期得到延长。因为我们所遇到的胰腺癌患者数量有限，所收集的病例数目还不够，患者肿瘤分期多为Ⅲ、Ⅳ期，分期偏晚，故生存期的改善同放化疗没有明显差异性。下一步我们准备开展大样本的临床观察，并完善病例资料，以便于该治疗方法的进一步推广。 |
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