癌症:比我们想象的更聪明

2013-07-16  lindan9997

过去10年,癌症研究一直都在一个普遍的视角指导下展开:单个癌细胞是如何打败邻近的正常细胞,进而发展为恶性肿瘤的。通过一系列的随机基因突变,促使细胞分裂的基因被推到“超速档”,而正常发送生长抑制信号的基因被迫下线。由于细胞分裂速度加快及抑制基因失灵,癌细胞不受约束地迅速繁殖。基因突变不断累积,导致癌细胞能逃脱人体免疫系统的防护,入侵周围的组织并四处扩散。

11年前道格拉斯·哈纳汗(Douglas Hanahan )与罗伯特· A ·温伯格(Robert A.)在论文《癌症的特征》(The Hallmarks of Cancer)中阐述了这些基本的原理。这篇论文在癌症研究史上具有里程碑意义。2011年,他们在一篇后续文章中重新回顾了该论文,其中阐述的原理仍然被尊为权威范本,其地位相当于宇宙学界的大爆炸理论。不过,最近的发现提出了一些新的细节,这使得癌症研究变得更加复杂。癌症似乎比人们之前想象的更恣意妄为和精于计算。

例如,长期以来大部分DNA被认为是无用之物——在癌症或其他疾病中正如龙套演员一样无关痛痒。只有2%左右的人类基因携带着制造酶和其他蛋白质的代码,而蛋白质则相当于机器上的齿轮和脚手架,癌症用其来组建自己的仪器装备。此前的“无用”DNA如今有了一个尊称——“非编码”DNA,研究人员正寻找线索,用以证明潜伏在暗处的“假基因”在癌症的形成与发展中发挥作用。

哈佛医学院的医学兼病理学教授皮尔保罗·潘多尔菲博士(Dr. Pier Paolo Pandolfi)说:“一直以来我们将精力过分投注在这2%的基因上。”2011年春天,在美国佛罗里达州奥兰多市举行的美国癌症研究协会(the American Association for Cancer Research )的年会上,潘多尔菲教授描述了一个新的“生物维度”,在该维度中,染色体组的两部分信号都参与到正常细胞行为与恶性肿瘤的微妙平衡中。

随着癌症研究人员不断深入研究染色体组,他们也认识到这样一个事实:我们体内90%的编码蛋白细胞是微生物。我们与其在一种共生关系中进化,这就引发了谁是主导者的问题。

杰里米·K·尼科尔森(Jeremy K. Nicholson)是伦敦大学帝国理工学院(Imperial College London)的生物化学系主席及外科手术与癌症研究系的系主任。他说: “它们(微生物)在数量上远远超过了我们人类个体的数目。总的来说人体内99%的功能基因都是微生物的。”

在奥兰多的会议上,尼克尔森和其他的研究人员描述了基因如何在微生物中与人体细胞内的基因进行信息交流,而基因也可能与结肠、胃、食道和其他器官内的癌症有关联。

从细胞生物学来看,这些转变让人眼花缭乱,其程度类似于在宇宙中发现暗物质和暗能量(二者占据了大部分宇宙):背景突然变成了前景,曾被认为确定的事宜又变得扑朔迷离了。在宇宙学中,大爆炸理论从众多宇宙起源说中脱颖而出,其说服力更强但形式更具有曲折性,癌症学或许也会以同样的方式产生。

特异性玩家

根据分子生物学的中心理论,染色体组DNA上编码的信息要通过信使RNA复制,然后传递到名为核糖体的亚细胞结构中,核糖体在此发布命令组装蛋白质。潜伏在幕后,“小不点”microRNA之前被认为仅能产生分子噪音。但它们在癌症学说理论中却得到越来越多的关注。通过依附于基因信使RNA,microRNA可以阻止指令到达目的地(从根本上抑制基因表达),并用其他方式调节信号。在奥兰多会议上,多项报告陈述展示了microRNA是如何参与到区别健康细胞和癌细胞的微调中。

哈佛医学院的潘多尔菲博士将此过程的复杂性再次提升到新水平,他发表了涉及microRNA与假基因的详细理论。每个假基因都有一个常规的蛋白编码基因。(两者都被认为源自于普通的先祖基因,在进化过程中,若假基因功能异常,它便会被抛到一边。)当正常基因通过发送信使RNA来传递他们的指令时,被破坏的假基因不是哑声就是胡言乱语。

学界普遍认为,进化不会留存无用之物。潘多尔菲博士假设基因和假基因发出的RNA信号通过一种涉及microRNA的语言进行交流。(这些信号名为ceRNAs,读作“sernas” ,意思是“内生性竞争RNA”。)

潘多尔菲博士的实验室位于波士顿的迪肯尼斯医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center ),现正在研究癌症中普遍存在的PTEN和KRAS基因是如何利用神秘的幕后通道与它们相应的假基因进行协商。本月《细胞》期刊上的一篇论文更加详细地阐述了这一假说。

出席奥兰多会议的科学家群情振奋,他们不知疲倦的辗转于各个会场,寻找有关基因中其他特异性玩家的新发现:lincRNA(大型插入性非编码RNA),siRNA(小规模干扰), snoRNA(小细胞核),以及piRNA(与Piwi蛋白相作用)。

【lincRNA的作用:为了描述lincRNA在胚胎发育中的作用,Guttman打了个比方。维持全能性的蛋白和促进分化的蛋白就像战士。它们各司其职,但需要一些东西来协调他们的行动。lincRNA则被认为是队长,带领不同蛋白,协同作战。】

哈纳汗博士和温伯格博士在最初的《癌症的特征》论文——即《细胞》期刊史上引用次数最多的文章中收集了一系列新兴的研究,并将其综合成6大特征。他们提出上述的6大特征在多数或者所有人类癌症中都有所体现。他们进而推断在20年后,人类能够绘制出癌症结构图,并恰如了解电脑芯片内的晶体管一样,彻底理解癌细胞的结构,从而使肿瘤学变成跟化学和物理一样的精确控制科学。

他们在后续论文《癌症的特征:下一个时代》(Hallmarks of Cancer: The Next Generation)中列举了两个”新兴特征”,未来的癌症研究或许能证明这两个特征对恶性肿瘤至关重要——一个是异常细胞重新编程自身新陈代谢为疯狂生长提供能量的能力,另一个是逃避免疫系统破坏的能力。

不知情的盟友

即使能够勾勒出癌症细胞原理图内的所有框线,依然会有复杂的难题遗留。研究人员越来越关注到一个事实:肿瘤中不仅含有癌细胞,其中亦包括了被征召进来的健康细胞。

纤维母细胞分泌出肿瘤用于搭建支撑性脚手架和扩展到周围组织的蛋白质,以此达到与肿瘤协作的目的。免疫系统细胞能释放出促进肿瘤生长和刺激新血管(即新一代心血管)生成的生长因子,刚开始,免疫细胞的行为看上去似乎是在愈合伤口。血管内皮细胞帮助形成循环系统内壁,其也参与到肿瘤自身血液供给的建设中。

上述的所有过程都十分错综复杂,很难辨别出哪个过程结束了,哪个开始了。由于机体内的许多器官都参与了肿瘤的发育,我们可以将恶性肿瘤比喻成在人体内逐渐发芽的脱体器官。

由于肿瘤内的细胞串通一气,它们也可能与肿瘤之外的细胞交流信息——例如嘴巴、皮肤、呼吸系统、泌尿生殖道、胃和消化系统中的微生物。每个微生物都有自己的基因,其通过交换分子信号,与机体内的器官互动。

“这些微生物的信号极度复杂,”尼克尔森在英国帝国理工学院的一次采访中说道,“他们互相发送新陈代谢信号,并持续释放刺激我们生物进程的化学物质。”

“这实在是太令人震惊了。它们就在这儿不停运作着,但我们却丝毫没有察觉、了解。”

生活在不同地理区域的人携带着不同的微生物生态系统。去年科学家提供了案例证据:日本人体内的微生物系统获得了一种从海洋细菌中提取海藻消化酵素的基因。在北美人的肠道内没有发现这种基因,其或许能帮助日本人消化寿司包饭。除了饮食、生活方式和其他环境因素外,不同地区的人与不同的微生物生态系统共化也许能解释为何不同区域的人会罹患不同类型的癌症。

微生物的组成不仅因地理区域不同而变化,而且也会随着时间而改变。随着卫生条件的改善、饮食变化和抗生素使用频率的增加,在发展中国家,人们肠道内的幽门螺旋杆菌的数量在逐渐下降,同时胃癌的发病率也下降。然而与此同时,食道癌的发病率却不断上升,这引发了人们的猜测:幽门螺旋杆菌也许能够提供一些保护作用。

在奥兰多会议上,纽约大学的裴智恒博士(音译Dr. Zhiheng Pei )表示情况可能会更复杂。在人类食道中已识别出两种不同的微生物系统。裴教授实验室的研究人员发现食道发炎或者患有巴雷特食道病(一种癌前症状)的人携带II型微生物的可能性更高。裴博士在一封邮件中写道:“目前,我们还不清楚到底是II型微生物引起了食道的疾病,还是胃食道反流将微生物组从I型转变为II型。不管是哪种原因,食道长期暴露在异常微生物下可能是造成食道损伤,甚至最终引发癌症的一个重要原因。”

看不见的敌人

在奥多兰关于癌症未来研究的会议中,美国国家癌症研究所所长哈罗德·瓦缪斯博士(Dr. Harold Varmus),主动描述了“挑衅问题”的新概念,致力于找出的导致癌症治疗方法不完美的疑问和矛盾。

他接着说道:“当我们正急着解决显而易见的问题时,我们常常忽略了许多不能解释的现象。举例来说,为什么疱疹病毒在不同人群中会引起不同的癌症?为什么患有帕金森氏症、亨廷顿氏症、老年痴呆症和脆性X综合征等神经疾病患者的患癌率较低?为什么一些人体组织比其他组织更容易发育成肿瘤?为什么一些基因变异能在某种特定的细胞中引发癌症效应但在其他细胞中却无效?

仍有如此多的现象需要生物学解释,《癌症的特征:下一个时代》毋庸置疑将有第2个续集,里面肯定会有意想不到的“情节大逆转”,其出人意料程度绝不亚于《星际迷航》(Star Trek)。我们体内的敌人远比想象中的入侵者强大得多。能够战胜它便可以引导科学进入活细胞宇宙的深处(能够战胜它便能引导科学深入探索人体细胞的奥秘)。

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