Nat. Cel. Bio.：肿瘤发生新机制
作者：杨保国 姚琼
来源：中国科学报
2013-7-15 9:25:13
近日，从中国科学技术大学获悉，该校生命科学学院教授吴缅与美国宾夕法尼亚大学医学院教授杨小鲁合作，在癌症代谢机制研究中取得突破性发现，证实P73蛋白激活了癌细胞中的磷酸戊糖途径，支持了肿瘤细胞的增殖。该成果为肿瘤代谢研究找到了新的机理，并为肿瘤治疗提供了新的思路。相关研究在《自然—细胞生物学》以长文形式在线发表。 P73是P53家族蛋白成员之一，通常被人们视为一种潜在的肿瘤抑制因子。然而P73在人类肿瘤细胞中很少发生缺失或突变，反而呈现出很高量的表达。P73在肿瘤细胞中的高表达是否有利于肿瘤细胞生长成为长期困惑科学界的问题。 吴缅和杨小鲁课题组经过多年合作研究发现，P73是通过一条葡萄糖代谢旁路即磷酸戊糖途径，在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。他们通过实验证明，高量表达的P73使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性大大增强，从而激活了在正常细胞中较少被使用的代谢旁路，即磷酸戊糖途径，细胞中大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗。这一代谢途径无法产生细胞生长必需的能量，而是产生大量戊糖与强还原剂NAPDH，前者用于合成核苷酸，后者则会参与脂肪酸合成和清除一种对肿瘤细胞有抑制作用的氧化物，从而满足肿瘤细胞无限、旺盛的生长。 正常情况下，细胞在有氧、无氧情况下分别进行有氧代谢和糖酵解；而肿瘤细胞无论在有氧或无氧情况下，都通过糖酵解进行代谢，大量消耗葡萄糖。这是德国诺贝尔奖得主奥托?瓦博格提出的“瓦博格效应”。上述研究部分解释了该效应的发生机理。 吴缅介绍说，这项研究成果表明，通过准确选择药物作用的靶位并干预磷酸戊糖途径，有望在肿瘤治疗中实现新的突破。（生物谷Bioon.com） 生物谷推荐的英文摘要
Nature Cell Biology doi:10.1038/ncb2789 TAp73 enhances the pentose phosphate pathway and supports cell proliferation Wenjing Du, Peng Jiang, Anthony Mancuso, Aaron Stonestrom, Michael D. Brewer, Andy J. Minn, Tak W. Mak, Mian Wu & Xiaolu Yang TAp73 is a structural homologue of the pre-eminent tumour suppressor p53. However, unlike p53, TAp73 is rarely mutated, and instead is frequently overexpressed in human tumours. It remains unclear whether TAp73 affords an advantage to tumour cells and if so, what the underlying mechanism is. Here we show that TAp73 supports the proliferation of human and mouse tumour cells. TAp73 activates the expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the rate-limiting enzyme of the pentose phosphate pathway (PPP). By stimulating G6PD, TAp73 increases PPP flux and directs glucose to the production of NADPH and ribose, for the synthesis of macromolecules and detoxification of reactive oxygen species (ROS). The growth defect of TAp73-deficient cells can be rescued by either enforced G6PD expression or the presence of nucleosides plus an ROS scavenger. These findings establish a critical role for TAp73 in regulating metabolism, and connect TAp73 and the PPP to oncogenic cell growth. |
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