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早期阿尔茨海默病
副标题：Early Alzheimer’s Disease
理查德·马约 美国纽约哥伦比亚大学陶布阿尔茨海默病和大脑老龄化研究所等
1例仍在经纪公司负责投资的72岁男性，在其妻子的催促下，因近2年来记忆困难逐渐加重而就诊。客户对他偶尔的失忆表示担忧。他的妻子报告，他经常重复有关社交约会的问题，并且在她指出这个问题时发怒。体检结果正常，但该病人对记住一篇小故事的一些要素以及添加少量变化有困难。他的简易精神状态量表评分为28分（共30分），表明有轻度认知功能损害1。医师怀疑他患有早期阿尔茨海默病。应如何进一步评估和治疗该病人? 临床问题 阿尔茨海默病是西方社会最常见的痴呆原因，据估计累及美国500万人和全世界1700万人2。全世界的年发病率从60~70岁人群中的1%升至≥85岁者的6%~8%3。在活到≥80岁者并非罕见的国家中，该年龄组患有阿尔茨海默病者的比率目前接近30%，并且预计会继续明显升高4。该病发病隐匿，临床表现在几年内将从轻度记忆损害进展为严重的认知功能丧失。一种过渡状态，被称为轻度认知损害，经常先于阿尔茨海默病的最早临床表现出现5。阿尔茨海默病的病程不可避免地进展，并且以精神障碍和功能性无能及死亡而告终。有时出现平台期，即认知损害程度稳定1或2年，但此后通常继续进展。 不能记住最近获得的信息通常是最初的症状，而对远期事件的记忆相对不受影响，直到进入较晚些时候。随着疾病的进展，可发生不同程度的其他认知领域（例如语言、抽象推理和执行功能或决策制定）的损害，并且通常伴有工作时或在社交场合下或家庭活动中的困难。心境和情感的改变经常伴随着记忆力下降6。妄想和精神病行为通常不是患者就诊时的体征，但可在病程中的任何时间发生7。在痴呆初期发生的精神病提示是其他诊断，例如路易体痴呆（dementia with Lewy bodies）。 尸检时，阿尔茨海默病患者脑部最常见的病理学特征包括：在弥漫性斑块中以及在含有变性神经元成分的斑块（称神经炎性斑）中，有细胞外β-淀粉样蛋白8。细胞内改变包括高度磷酸化的tau蛋白（一种微管组装蛋白）沉积，以神经原纤维缠结的形式出现。这些病理损害首先出现在海马的内嗅区，然后逐渐扩大。随着时间的推移，神经元和突触广泛丧失。导致上述改变的病理机制还未被了解。 痴呆家族史是阿尔茨海默病研究报告中出现最一致的危险因素之一3。在有常染色体显性遗传阿尔茨海默病的家族中，极少数病例在30~50岁期间发病。这些病例中约半数起因于编码淀粉样前体蛋白、早老素1或早老素2基因的突变9。对这些突变基因的研究已引出以下论断：阿尔茨海默病由β-淀粉样肽的产生和聚集（随后形成神经炎性斑）引起。虽然有数百个家族携带上述突变，但他们仅占不到1%的病例。 晚发型疾病患者的一级亲属，终生出现该病的预期危险几乎加倍。双胎都罹患该病的现象在单卵双胎中比在双卵双胎中更常见10。其家族中有多个晚发型阿尔茨海默病成员的人，发生痴呆的危险增加，但病例分布极少符合孟德尔遗传（定律）。 编码载脂蛋白（APOE）ε4的遗传变异体，是唯一公认的与晚发型阿尔茨海默病相关的突变11。与APOE ε4等位基因相关的危险在60 ~ 80岁期间达到高峰。与缺乏APOE ε4等位基因相比，存在一个这种等位基因与该病的终生发病危险翻倍或增加2倍相关，并且存在2个拷贝与危险增加≥4倍有关。有研究报告，阿尔茨海默病与分拣蛋白相关受体1（sortilin-related receptor 1，SORL1）12、簇连蛋白（clusterin）、磷脂酰肌醇—结合网格蛋白组装蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein），以及一种补体成分（3b/4b）受体的变异之间存在相关性13,14，但这些相关性背后的潜在机制仍不确定。 策略和证据 记忆力损害通常是阿尔茨海默病的最早征象之一，但难以记起朋友的名字或近期事件也常见于正常的老年人。临床医师因此面临着区分正常衰老与早期阿尔茨海默病的困难。轻度认知损害是一种中间状态，在这种情况下，人们的记忆问题多于相应年龄的正常记忆问题，但他们的症状不如阿尔茨海默病的症状那么严重，而且他们没有功能损害5。有轻度认知损害人群中的阿尔茨海默病发生率远高于正常衰老者。确定病人何时已达到极早期阿尔茨海默病并不容易，特别是因为有可能存在临床前期阿尔茨海默病，在这种情况下，老年斑、神经炎性斑和神经原纤维缠结（物）的数量，足以满足标准阿尔茨海默病的神经病理学标准，但缺乏明显的痴呆症状或体征15。其他的记忆损害原因也必须予以考虑，如脑血管病、脑积水、甲状腺功能低下、维生素B12缺乏、中枢神经系统感染，与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关的认知障碍，处方药物的不良反应，物质滥用以及癌症。 言语记忆和执行功能的明显下降（如不能执行连续任务），通常发生在阿尔茨海默病发病时，但在没有进行正规神经精神测试的情况下，有可能难以证实（图1）。日常活动的独立性下降（经常由患者的家人觉察出来）是该病最强的预测因素之一16。功能状态可通过临床痴呆评定（CDR）量表测定，该量表在0 ~ 3分的范围内对认知行为表现和功能行为表现进行评估，得分越高表示损害的严重度越大17。这项评估需要侧面收集有关病人自理能力的信息，但可以在初级医疗机构中进行，而且对于还未准备好使用正规神经精神测试的临床医师特别有用。该项评估需要进行30 ~ 45分钟，相关培训在线提供（其他详细情况可从补充附录中获取，其与本文的全文见NEJM.org。）。在一项涉及没有痴呆的社区志愿者的研究中，CDR评分是阿尔茨海默病最强的预测因素，基于CDR的功能评定量表得分，在临床条件下可有效发现早期阿尔茨海默病患者18。正规的神经精神测试显示言语记忆和执行功能显著下降，则支持阿尔茨海默病的诊断18,19，但需要一位受过培训的专业人员实施和解读。 偶尔，早期阿尔茨海默病患者表现为语言功能受损或感知功能障碍，而非记忆丧失20。随着时间的流逝，这类病人中的记忆损害和功能减退都会变得显而易见。 有早期疾病的患者发生机动车事故的危险增加。美国神经病学会21建议，临床医师应对患者进行一次认真的驾驶能力评估，包括要求看护人员对患者的驾驶能力进行评定，并对所有交通罚单和事故进行回顾性评价。包括视觉感知和连续任务执行能力在内的认知评估，都可能有助于评价驾驶能力22。许多州的机动车代理商都有模拟驾驶实验室，或者愿意在象征性收费的情况下评价驾驶能力。有关对可能有功能受损的司机进行评估的资源信息，可通过美国公路交通安全管理局（网站）获取（http://www.nhtsa./）。 治疗方法 药物治疗 胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏）以及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚,是已经获得美国食品与药物管理局批准的阿尔茨海默病的仅有疗法23（表1）。胆碱酯酶抑制剂的随机、安慰剂对照临床试验，纳入了主要是轻度到中度阿尔茨海默病的患者，并且已显示，就认知、日常功能和行为而言，该类药物有（统计学）显著但临床上呈边缘性的益处24-26。正在服用这些药物患者的病情仍保持稳定≥1年，然后有可能衰退，尽管衰退的速率慢于未接受治疗患者中的速率。 虽然很少有研究对3种胆碱酯酶抑制剂进行直接比较，但一篇系统综述以及对27项随机试验数据进行的荟萃分析得出了以下结论，这些药物对认知行为的作用没有显著差异27。研究期间（通常为3 ~ 6个月），与使用安慰剂相比，使用这些药物的标准处方剂量时，阿尔茨海默病评估量表（一个0 ~ 70分的量表，得分越高表示认知功能越好）上的认知评分平均改善了2 ~ 3分，或者使衰退的速率下降（大约有3分的差异，有临床重要性的最小差异是4分）。 根据测定每日功能的14项研究，多奈哌齐的有效性轻度优于利斯的明但有（统计学）意义。按照神经精神问卷（根据一个1 ~ 144分的量表，得分越高表示疾病的严重度越大）测定，就行为（改善）而言，多奈哌齐的有效性同样轻度优于利斯的明和加兰他敏但有（统计学）意义。正接受多奈哌齐治疗病人的评分较基线平均下降了4.3分，相比之下，接受其他药物者下降了1.4分。评分总体改善的可能性，用多奈哌齐时高达用安慰剂时的1.9倍，用利斯的明时高达用安慰剂时的1.2倍，以及用加兰他敏时高达用安慰剂时的1.6倍。不良反应（包括恶心、呕吐、腹泻、头晕和体重减轻）在用这3种药物治疗时都常见，尽管用多奈哌齐时的出现频率略低于用其他药物时。 纳入了中到重度疾病患者的美金刚的最初随机试验显示，认知功能恶化有小的但有（统计学）意义的减轻28。涉及轻到中度疾病患者的后续随机试验显示，美金刚使患者在6个月期间获得了边缘性益处，认知和功能测定值的绝对改变为1个百分点29。然而，局限于轻度或早期疾病患者的研究已经显示，美金刚疗法没有显著益处30。美金刚联合胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）也被用于有晚期疾病的患者，根据严重损害量表以及阿尔茨海默病合作研究的日常活动问卷，病情有轻度改善（评分的相对改变为2% ~ 5%）31。 需要更多资料来指导早期阿尔茨海默病治疗的最适时机选择。在一项多奈哌齐的小型、随机、安慰剂对照试验中，在前1年内被诊断出阿尔茨海默病的患者，显示24周期间的认知行为有所改善32。在一项开放标签的研究中，在病程早期接受治疗患者的改善程度仅略大于稍后开始治疗的患者26。另一项观察性研究显示，用胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗的持续时间至少3年，与认知能力和日常功能衰退率显著减慢相关33。 在临床实践中，在接受胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗的病人中，主观报告的改善常见，但如果客观改善可被检出的话，则改善是轻微的。一种理性的方法是先试用一种胆碱酯酶抑制剂，如果第一种药物无效，或者如果出现了不能耐受的副作用，则换用同类药物中的另一种23。在采用胆碱酯酶单药疗法后病情几乎没有改善或根本没有改善的患者中，可在任何胆碱酯酶抑制剂的基础上加用美金刚。 其他策略 有人提出用非类固醇类抗炎药、雌激素、抗氧化维生素或他汀类药物来预防阿尔茨海默病，但多项随机试验的结果不一致或呈阴性34-37。同样，多项随机试验并未显示常用的补充疗法[例如银杏、乙酰-L-肉碱、卵磷脂、石杉碱甲、吡拉西坦、姜黄素(curcumin)、小长春花（periwinkle）和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）]具有效力38。一篇包括9项随机临床试验的综述显示，采用认知训练和康复疗法来解决失忆和其他的智力功能问题无显著效果39。 精神症状的处理 行为和精神症状通常随着疾病的进展而增加。然而，即使在早期阿尔茨海默病时也常见抑郁和焦虑。一项研究报告，25%的阿尔茨海默病患者在出现该病症状时或在此之前不久被诊断出抑郁症40。在被认为适合接受药物治疗的病人中，经常使用选择性5羟色胺再摄取抑制剂；通常应避免使用三环类抗抑郁药，因为它们的抗胆碱能作用可引起或加重意识错乱41。 以幻觉和妄想为特征的精神病可能不经常发生于早期阿尔茨海默病患者。病程早期出现烦燥、妄想、幻觉和易激惹，也提出了其他诊断（如路易体痴呆）的可能性。用常规或非典型的抗精神病药物治疗也许有帮助，但这类药物应被慎用，因为可能引起不良反应（例如帕金森综合征、锥体外束征、镇静状态和意识错乱）42。 对看护人员的支持 与阿尔茨海默病患者（即使在该疾的早期阶段）住在一起并提供照顾的人员，经常报告情绪紧张，部分与为了照顾患者而需要放弃假期、爱好或甚至是工作相关。应常规为看护人员提供咨询指导和支持服务。有关看护人员和患者的资源可通过阿尔茨海默学会（网站）（http://www./)）获取。 不确定领域 还需要就下列内容进行深入研究：可能有助于发现早期阿尔茨海默病患者的脑成像方法和生物标志物。在磁共振成像检查（MRI）中颞下区（特别是海马）的局灶性萎缩，已显示可预测从轻度认知损害到阿尔茨海默病的转变43。然而，还没有标准技术能够量化临床环境下的萎缩，而且MRI的诊断敏感性和特异性还不清楚。 多项研究已显示，在预测从轻度认知损害进展到阿尔茨海默病方面，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDG-PET）检查时显示的顶叶代谢减弱和灌注减少的证据，与MRI检查时显示的局灶性萎缩的证据一样准确43,44。然而，PET扫描价格昂贵，而且目前尚未普及，其诊断作用仍不确定。已有研究报告，采用淀粉样（物质）结合复合物，如11C（碳）—标记匹兹堡复合物B（PIB）进行PET成像检查45，可检出早期阿尔茨海默病患者46。一些没有痴呆症的正常老年人，有与在阿尔茨海默病患者中观察到的相似的PIB潴留，但与没有PIB潴留者相比，有PIB潴留的轻度认知损害者更快发生阿尔茨海默病进展，表明淀粉样物质沉积有可能是一种初发疾病的早期生物标志物47,48。 有人提出测定脑脊液中的标志物以检出早期阿尔茨海默病。在有轻度认知损害的患者中，β-淀粉样肽水平下降，以及总tau水平和苏氨酸181（位点）tau磷酸化水平升高，可预测阿尔茨海默病的诊断49,50。评估需要进行腰椎穿刺，并且这些标志物的诊断性阈值水平因研究而异51,52。目前这些指标及临床解读已在市场上有售，但其在临床实践中的作用还不清楚。 指南 欧洲神经学会联盟已经发布了阿尔茨海默病的诊断和治疗建议53。根据现有的随机试验，即使对于轻度或早期疾病，也建议使用胆碱酯酶抑制剂治疗，没有任何特殊的胆碱酯酶抑制剂被优先推荐。美国神经病学会在2001年发布的临床实践建议至今尚未更新54。2006年，美国老年精神病学会发布了临床实践建议，该建议也强调使用获批药物治疗认知症状，以及对症治疗神经精神表现，如抑郁症和精神病，并关注与安全性相关的问题，如驾驶、独居和用药55。 结论和建议 文章开头小病历中描述的这例72岁患者，有记忆损害和功能损害史，并且简易精神状态检查1评分相对高以及神经系统检查结果正常。应进行基础的血液化学分析和促甲状腺素的测定，以及其他被认为确有临床相关性的实验室检查。为了作出初步的诊断，应实施旨在排除其他脑部疾病和评估萎缩的脑MRI，以及进行详细的神经精神评估。如果阿尔茨海默病的诊断得到证实，我会与该患者及看护人员讨论潜在的安全性问题，包括目前的生活状况和驾驶问题，并且我会采用1种胆碱酯酶抑制剂，很可能是多奈哌齐（开始剂量为每晚睡前5 mg）。我会计划在4 ~ 6周期间进行1次随诊，通过再次进行简易精神状态检查来评估药物的副作用和疗效（包括主观和客观两个方面）。那时，如果药物能被很好地耐受，则胆碱酯酶抑制剂的剂量可增至10 mg/d。该患者应接受临床密切随访，在2年内重复进行神经精神评估。 （N Engl J Med 2010; 362:2194-201. June 10, 2010） [0750101]（吕国平 译） |
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