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医学史无数实例表明：找到了病因，不一定就能找出有效的治疗方法；反之，在病因明确之前，也可能先发现有效治疗。但是，一旦明确病因，有效的治疗似乎只是迟早的事。十九世纪末，在伟大的细菌学家罗伯特·科赫（1843－1910）的科赫法则的指导下，科学家们几乎以迅雷不及掩耳之势，短短几十年间，把肆虐人类几千年的炭疽、霍乱、结核、白喉、伤寒、肺炎、淋病、脑炎、麻风、鼠疫、破伤风和梅毒等所谓“瘟疫”的病原体全部分离了出来。剩下的问题似乎只是寻找灵丹妙药了，它会象瓜熟蒂落一般，自然结果吗？ 并不是这么简单，高效且副作用小的治疗细菌感染的药物持续到二十世纪四十年代才出现。1928年，亚历山大·弗莱明由于实验疏忽而意外发现青霉素。1939年，英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩得到弗莱明的菌种，用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。1940年，弗洛里和钱恩用青霉素做了动物对照实验，他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，其中4只用青霉素。几个小时内，只有用青霉素的4只小鼠活下来。在动物实验的基础上，又做了系列临床实验，证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。此时，盟军和德国交战正酣，战场上的伤口感染是比枪炮更可怖的杀手，是战争死亡的首因，而青霉素对感染显示了史无前例的神奇效果。1942年，美国制药企业开始大批量生产青霉素，到1944年，药物产量足以供应所有盟军士兵。对伤兵来说，青霉素俨然取代了上帝的地位，“Thanks to Penicillin”取代了“Thanks to God”，在Penicillin面前， God显得多么无能为力。 当然，青霉素不是万能的，它对肺结核就完全无效，肺结核仍然是“人类头号杀手”，患上了就意味着死亡。死于肺结核的单是著名作家就有卡夫卡、契诃夫、雪莱、伊丽莎白·库尔曼、梭罗、席勒、勃郎宁勃朗特姐妹、劳伦斯、鲁迅、郁达夫、萧红、林徽因等等。路在何方？由于一个美丽的失误而发现青霉素的运气还会再出现吗？ “上帝不掷骰子”，链霉素的发现与青霉素不同，是科学家精心设计、锲而不舍的长期研究的结果。 赛尔曼·瓦克斯曼（1888-1973），土壤微生物学家，自30年代起，瓦克斯曼对土壤、腐殖质土壤与泥炭中的微生物大感兴趣，进行了系统的研究。他的研究团队在他的设计、指挥下，着手一个宏伟的计划，对成千上万种土壤中的真菌和微生物进行了系统分析和研究，企图从“泥巴”里找到克制结核杆菌的抗生素。1939年，他们分离出短杆菌肽，对革兰氏阳性菌十分有效，但由于毒性过大，只能用于动物。1940年，分离出放线菌素。1942年，分离出链丝菌素。1943年10月19日瓦克斯曼的研究生A. Schatz成功从土壤和鸡的咽喉中分离出链霉素。瓦克斯曼把他们分离出的由微生物分泌的能够杀死或抑制其他微生物的物质称之为“抗生素”，“链霉素”显示了对结核杆菌的抑制作用，经过几个星期的毒性试验证明其毒性不大后，“世界最好的医院”梅奥诊所（Mayo Clinic）的两名医生即尝试将它用于临床治疗结核病。 瓦克斯曼的伟大成就不仅是链霉素，更重要的是他发明了一系列分离抗生素的方法和技术，导致了系列的抗生素产生，他被昵称为“土壤之人”，获得1952年诺贝尔生理学或医学奖。 瓦克斯曼（共同发现者：艾伯特·沙茨）发现了链霉素，而以无比可靠的随机对照试验证明链霉素的疗效的是奥斯汀·布莱德福·希尔。 奥斯汀·布莱德福·希尔（Austin Bradford Hill ，1897 – 1991）, 英国流行病学家和统计学家。1943年链霉素刚被发现，梅奥诊所的Feldman和Hinshaw医生立即就进行了动物试验，在对结核高度易感的豚鼠身上链霉素显示了确切的抑制效果。那么，对人的效果会如何呢？希尔面临这样的思考。
此前人类对结核不是没有办法，而是办法太多，只是安全可靠的办法一个也没有。除了各种稀奇古怪的传统草药外，十九世纪末出现了“以毒攻毒”的“细菌疗法”：意大利细菌学家Cantani发明吸入非致病性细菌以减少痰中结核杆菌的疗法。损伤性疗法：一种肺塌陷疗法，1890年意大利医生Forlanini通过制造人工气胸，使患肺塌陷，以图促使结核病痊愈；1910年，Jacobaeus应用胸腔镜制造人工气胸将这一疗法发扬光大。这些疗法疗效有限且安全得不到保障，难以广为推行。1925年，丹麦科学家Tolger Mollgaard宣称硫代硫酸金钠（sanocrysin）治疗结核病有效，并经动物实验证明了安全性，这一金疗法（gold therapy）被人们当做救命稻草，在欧美一时广为流传。然而，随着临床经验增多，多个国家的医生均证明该疗法具有肝、肾、骨髓的毒性。1931年，底特律的一个研究小组把24个肺结核病人随机分为两组，两组间病人的年龄构成和疾病严重程度均尽可能接近，一组以硫代硫酸金钠治疗，另一组作为对照以注射蒸馏水治疗，结果对照组的表现甚至好于治疗组。这一试验宣判了金疗法的死刑，在流行了10年之后，金疗法终于走到了尽头。 现在，动物实验表现良好的链霉素会不会也像金疗法一样不堪一验呢？ 1946年英国医学研究委员会（MRC）计划对链霉素进行临床试验，英国政府为MRC从美国购进50克链霉素，该怎样分配这比黄金还要金贵得多的药品？以当时MRC的专家们所掌握证据，不足以作出任何有益的建议。这一任务落到统计学家希尔身上。让极其有限的资源发挥最大的效益，从一开始，并贯彻始终，循证医学面临并要解决的就是这一问题。 希尔设计了一个严密的统计学程序，这一程序的细节对于研究者和参与者均保密，放在一套密封的信封内，外面只写明医院名字和一个数字。患者被分为两组：接受链霉素治疗和卧床休息的S组，仅仅卧床休息的C组。纳入试验的患者，在进入试验中心后才在中心办公室打开相应编号的信封，里面的卡片告诉该患者属于S组还是C组，这一信息只传给中心工作人员。C组和S组不在同一病房，他们有着相同的生活规则，唯一不同的是治疗方式，而患者并不知情。结果，S组显示了卓越的疗效，50克的链霉素在精心设计的临床试验中最高效、最完美的证明了自己。之后默克公示迅速跟进，链霉素大量生产，成为第一个有特效的抗结核药物，结核病疫情因之发生根本改善。 对照设计不仅体现了希尔自1937年以来就反复强调的“实验者的本质任务”---“尽可能确保治疗组和对照组除了干预措施外，在所有相关方面的同一性”，也充分体现了科学研究的对照、随机和双盲的法则。这一法则逐渐成为判断疗效的金标准，也成为循证医学的基石。链霉素是结核病治疗的里程碑，希尔的随机对照试验则是循证医学的里程碑。 (作者:棒棒医生) |
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