晚期消化道恶性肿瘤
内镜间质缓释化疗
目录
消化道晚期肿瘤存在的问题
针对问题所采取的策略及不足
内镜下间质缓释化疗的开展
化疗粒子（氟尿嘧啶植入剂）介绍
内镜下间质缓释化疗的临床应用及典型病例
内镜粒子推注器（产品定义、研发历程、产品工艺、适应症、临床优点、禁忌症、操作方法）
食管癌是全球第九大常见恶性肿瘤,目前早期食管癌的诊断率还很低,患者确诊时多已失去手术机会,而晚期食管癌患者由于吞咽梗阻而不能正常进食,全身情况极差,有时根本不能耐受常规放、化疗；
直肠、结肠癌伴肠梗阻的患者,多数是晚期肿瘤,失去手术根治机会,不论外科还是内科都没有很好的办法。全身化疗是这种患者治疗的一种选择,但多数患者也难以耐受化疗药物的不良反应,治疗效果也不理想。
目前,对无法切除或转移性的晚期胃癌人群的治疗基本上是姑息性的。虽然国际上众多学者对胃癌进行了大量的临床及实验研究但在过去的20年里,晚期胃癌的治疗并没有重大进展。
不宜手术或不愿手术且拒绝全身化疗的进展期胃癌患者往往因增大的肿瘤压迫梗阻引起恶心、呕吐、进食差、吞咽困难、出血等致营养不良、贫血、疼痛及衰竭，明显降低了患者的生存质量和生存期；
肿瘤局部控制率的提高最终能提高长期生存率，对局部肿瘤未控制是肿瘤治疗失败的主要原因，美国1976年统计50％以上的死于肿瘤的局部未控
晚期消化道恶性肿瘤主要表现为不完全性消化道梗阻、腹腔积液、疼痛、消瘦、恶病质等；
治疗以全身化疗为主的综合治疗，但全身化疗的毒副作用限制了临床应用，有效治疗方法并不多，生活质量差，生存时间短，因此寻找有效的治疗方法一直是临床研究的目标。
消化道恶性肿瘤晚期，患者主要死于消化道梗阻，以及腹水和肝功能衰竭等，控制肿瘤的进展是治疗的主要目标，可以延长病人的生存时间和改善生活质量
食管癌Ⅳ期
以姑息治疗为主要手段，能直接化疗者；首选化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。
姑息治疗主要包括内镜治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）和止痛对症治疗。
常用的化疗方案DDP+5Fu或EPB+DDP+5Fu。
复发/转移性胃癌
应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。
行姑息化疗的晚期或复发的胃癌患者，常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、替吉奥、顺铂等。
晚期/转移性结直肠癌治疗
如果肿瘤局部晚期不能切除或临床上不能耐受手术，推荐给予姑息性治疗，包括选用放射治疗来处理不可控制的出血、支架植入来处理肠梗阻以及支持治疗；
不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV±靶向药物，或5-FU持续灌注，或卡培他滨单药。
在2011年第一版NCCN指南中，强调了内窥镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用。
对于出血、梗阻的肿瘤患者，可以使用内镜金属支架置入术、经皮内镜胃造瘘术等治疗方案，已经占据了与传统外科手术治疗同等重要的位置。
胃癌的化疗药物中以5-FU应用最为普遍,在化疗的全身静脉用药、口服治疗以及瘤体内直接注射治疗等方法中,又以瘤体内直接注射最为有效；
食管贲门癌晚期患者因食管内梗阻，伴有恶液质失去手术机会者，采用肿瘤局部化疗有一定疗效，美、日学者等已将进展期食管癌、胃癌在内镜下瘤体内注射化疗药物，列为常规治疗方法之一；
内镜局注化疗多与放疗综合应用,具有局部肿瘤药物浓度高,作用时间长,而且抗癌药物可通过淋巴管引流至区域淋巴结,对转移淋巴结亦有作用,全身毒副作用小等优点。
各种临床治疗方法总结如下：
食管扩张
放置支架
射频治疗
局部注射化疗药物
微波+局部注射化疗药物
放置支架+局部注射化疗药物
放置支架+射频治疗+局部注射化疗药物
食管扩张
目前困境：易再狭窄,需要反复扩张。
放置支架
目前困境：1、术后再狭窄,这是支架术后最突出而长期以来没有得到很好解决的问题。
2、他仅仅是一种姑息性的治疗手段,因他对癌细胞没有杀伤作用,肿瘤组织会很快再从网孔长出挤入腔内或从支架两端长出,引起再梗阻，因此必须配合积极有效的放疗及化疗。
有报道,食管癌支架置放术后食管再狭窄发生率高达45.86%
射频治疗
目前困境：1、短期疗效好，但远期疗效差，一般1～2月后需重复
治疗；
2、癌灶边缘和深部的安全边界必须充分考虑。
局部注射化疗药物
目前困境：1、水剂化疗药物由于易渗透且在瘤体内局部停留时间短暂而难以发挥持续、长效的抗肿瘤效应；
2、由于肿瘤组织的异质性，水剂的化疗药物很难注射进入瘤体内，往往会顺着进针通道被挤压出来。
放置支架+局部注射化疗药物
放置支架+射频+局部注射化疗药物
微波+局部注射化疗药物
已经取得不错的疗效！
但问题依然存在，如何选择最优化的治疗技术和治疗方案，为患者提供个体化的最佳治疗方案？
内镜下间质缓释化疗的开展
2003年随着氟尿嘧啶植入剂的上市，有学者开始研究如何在内镜下将此植入剂植入肿瘤内，真正起到间质缓释化疗的作用，如何更有序地与其他治疗相结合，从而为晚期消化道肿瘤患者提供一种更加有效的、合理的治疗手段。
20世纪90年代初引入间质化疗（interstitialchemotherapy）的概念，即将抗癌负载于可降解或不可降解的赋形剂制备成药物缓释系统，经不同方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，从而起到局部持久化疗的目的，降低了系统毒副反应，起到了类似靶点给药的目的
佐证之一
日本学者Hagiwaraetal报告，用微粒活性碳吸附MMC等抗癌药物在肿瘤局部注射，发现肿瘤局部及局部所属淋巴结内的抗癌药物浓度极高，且证实对癌细胞增殖有较高的杀伤作用，并可阻碍癌细胞DNA复制和生物合成，抑制癌细胞分裂生长。
佐证之二
美国亚利桑那大学健康中心皮肤科
122例基底细胞癌患者直接在病灶内注射氟
尿嘧啶/肾上腺素凝胶的非手术治疗，91%的患者
肿瘤组织学证实治愈，肿瘤完全缓解率100%
佐证之三
Kraus等将植人注人式缓释系统局部间质化疗直接用于临床,他们报告例体表鳞状细胞癌,经由一列凝胶缓释系统瘤内注射行间质化疗,每周一次,持续周,个月后经病理证实例肿瘤完全消退。
基本情况 ? 试验组50例 对照组35例 性别 ? ? ? ? 男 38例 26例 ? 女 12例 9例 平均年龄 ? 57.9±2.1 55.7±1.8 病灶部位 ? ? ? ? 胰头 36例 25例 ? 胰体 11例 7例 ? 胰尾 3例 3例 临床分期 ? ? ? ? Ⅲ 39例 27例 ? Ⅳ 11例 8例 Karnofsky评分 ? 85.6±3.5 88.1±2.8
化疗粒子介绍
（氟尿嘧啶植入剂）
1氟尿嘧啶植入剂
2.1.1产品介绍
氟尿嘧啶植入剂商品名为中人氟安，系采用药典收载的、疗效确切的抗肿瘤药物氟尿嘧啶，与机体组织相容性良好的医用高分子辅料，通过独特的先进工艺有机结合而成见下图。
氟尿嘧啶植入剂性状：
氟尿嘧啶植入剂是白色和类白色的圆柱状固体颗粒，直径0.04cm，长度0.8cm，每粒含氟尿嘧啶约为2mg，其规格是100mg/瓶，根据使用方式的不同，分为散剂和管剂，见下图
氟尿嘧啶植入剂体外释放度：见下图
体外释放度24小时20%左右；120小时50%左右；360小时75%以上。体内—体外相关性γ=0.997
氟尿嘧啶植入剂释药机理（渗透-扩散机制）：
中人氟安植入体内后，体液逐渐渗入药粒，溶解微囊间和微囊内的药物，形成高药物浓度，在浓度梯度的作用下，微囊间的药物受骨架控制于植药后5～6小时产生冲击浓度（即突释），并可维持20～30小时；同时，微囊内的药物在微囊和骨架的双重控制下，缓慢向外释放，释药时间的长短由膜层数控制（即控释），随着时间的延长，释药量逐渐减少。
2.1.2氟尿嘧啶植入剂药效、毒理、局部药代动力学特点
药效学，试验单位：中国科学院上海药物研究所
植入用缓释氟尿嘧啶对人胃癌SGC-7901裸小鼠移植瘤治疗作用
组别 剂量 给药
方式 动物数 体重（g） 瘤重
x=SD(g) 抑瘤率
（%） P值 开始 最后 开始 最后 NS --- ip 16 16 24.2 26.5 2.90±0.92 --- ? 辅料 --- 瘤周 8 8 23.5 26.1 3.01±0.81 --- ? 5-FU 20mg/只 ip 6 6 20.5 22.3 0.70±0.35 75.99 ＜0.01 5-FU体内植入剂d6 4mg/只 瘤周 6 6 20.4 21.4 0.01±0.02 99.66 ＜0.01 1mg/只 瘤周 6 6 20.8 21.8 0.41±0.34 85.99 ＜0.01 0.25mg/只 瘤周 6 6 19.4 21.5 1.24±1.34 57.17 ＜0.01 5-FU体内植入剂d13 1mg/只 瘤内 6 6 25.7 27.0 1.34±1.24 53.79 ＜0.01 注：a.动物：BALB/C裸小鼠18-22g，雌性，6周龄；
b.瘤周给药开始时间为第6天，瘤内给药为第13天，均是第21天解剖称瘤重。
毒理：试验单位：皖南医学院药物研究所
急性毒性：资料显示中人氟安与注射液比较安全性增加6.2倍
局部毒性：试验显示犬皮下、肝脏、肺、胃浆膜层局部无溃疡单点安全剂量为150mg。
局部药代动力学，试验单位：合肥工业大学控释药物研究室
氟尿嘧啶植入剂植入体内后在不同的组织中扩散半径不同，根据前期研究发现，在肌肉组织中，有效作用半径为6cm—8cm，在脂肪组织中，有效作用半径为3cm左右，局部肌肉组织植药后，在距离给药点20cm的淋巴结内依然检测到有效药物浓度。
2.1.3产品特点及治疗优势
特点：
固体植入剂
肿瘤内给药
骨架与膜层控释
局部药物浓度高、持续时间长、分布范围大
治疗优势：
组织浓度高----组织5-Fu浓度是MEC（0.05μg/g）的数倍至数百倍，常规给药途径难以达到。组织高浓度有利于细胞内药物积聚，增加细胞毒性作用
持续时间长----周期特异性药物，作用时间越长，效果越好
者的生存期
最大降低了化疗药物引起的不良反应；
内镜专用粒子推注器治疗肿瘤是间质缓释化疗的一种新的方法，可使药物直接作用于植入部位，进入全血的化疗药物非常少，远远低于引起全身不良反应所需药物浓度，因此，该治疗方法不会导致化疗药物引起的全身不良反应。
可于多种肿瘤治疗方法结合，提现肿瘤综合治疗的原则。
根据NCCN指南及国内的食管、胃、结直肠肿瘤诊疗规范的要求，晚期消化系统空腔脏器恶性肿瘤的治疗以化疗、放疗、局部、支持、对症等多种治疗方法相协调的综合治疗方案，治疗的目的是提高患者生活质量、延长患者生存期，内镜专用粒子推注器在不影响其他治疗方法的基础上，可以直接将药物植入到肿瘤局部，对负荷较大的食管、胃、结直肠内的原发或转移的实体瘤进行高强度杀灭。为晚期患者提供了一种安全的新的治疗方法。
淋巴化疗新方法
淋巴系统是恶性肿瘤转移的重要器官，亦是肿瘤治疗难点之一，目前有效的淋巴化疗给药途径有肿瘤内；胃肠粘膜下；腹腔内；皮下等，其中肿瘤内给药是淋巴化疗的最好的给药方式，间质缓释化疗利用内镜专用粒子推注器将缓释化疗粒子植入到肿瘤局部，吻合了淋巴液回流途径，长时间释放的药物对淋巴系统中的癌细胞进行有效的杀灭。
植入用缓释氟尿嘧啶的药动学差异
? 静脉给药 植入给药 植入/静脉 半衰期
t1/2/h 0.42～0.82 215±36 346（倍） 药物峰浓度
Cmax：mg·L-1 3.46±0.42 15.33±1.85 4.4（倍） 有效浓度维持
时间（h） 48 ≥720 15（倍） AUC0-720
mg·h·kg-1 29.52 8228±348 278（倍）
中国药学杂志2007年9月第四十二卷18期
内镜下间质缓释化疗的临床应用及典型病例
内镜化疗粒子植入缓解进展期胃癌梗阻症状观察
上海交大瑞金医院消化科吴云林陈丽娜吴巍
对12例进展期胃癌侵润引起胃流出道不全梗阻患者行内镜下缓释5－FU粒子植入治疗，观察缓解不全梗阻的疗效，总有效率83.3%。
结论：植入用缓释5-FU局部抗癌作用时间为15～30天，作用时间远长于静脉或局部注射水剂化疗药物，对缓解胃癌侵润引起的流出道梗阻，改善患者全身状况有一定作用，能为部分患者转行外科手术创造时机和条件。
——内科理论与实践2007；2：4；265
内镜超声下植入化疗缓释粒子治疗进展期胃癌的临床研究
梁玮邓万银方艳燕等福建省立医院福建省自然科学基金计划项目（编号226010313）
探讨内镜引导下植入5－FU化疗缓释粒子治疗进展期胃癌的临床价值。23例，总有效率91.4％。
结论:超声内镜引导下5－FU化疗缓释粒子植入治疗进展期胃癌安全、可靠，并发症少。超声内镜三维扫描对化疗疗效的判断可作为一种新的评价方发。
——中华消化内镜杂志，2010，27；10.529
内镜下化疗缓释粒子植入治疗消化道癌性梗阻的疗效观察
山东省烟台毓黄顶医院消化内科王莉黄留业
本组32例植入5－FU缓释粒子，缓解临床梗阻症状的总有效率达84.4％，是一项有效地姑息治疗方法。其疗效确切，具有简便、快捷、安全、毒副作用小、患者适应面广、易于操作、可重复治疗等优点，值得临床推广。
——中华消化内镜杂志，2008；25：1.44
小结
内镜下行间质缓释化疗,操作简单,风险性小,可与各种治疗方法配合,对于身体耐受力差或不愿手术治疗的中晚期消化道恶性肿瘤的患者,是一种全身毒副作用少、耐受性好的姑息有效治疗方法。
5-Fu微囊
高分子骨架
5-Fu
管装
散装
三瓶/每盒
中人氟安
100mg/每瓶
一瓶/每盒
中人氟安
100mg/每瓶
中人氟安
100mg/每瓶
每管内装
中人氟安
16～18mg
中人氟安
放大1000倍
局部剖视
管装
不锈钢
毛细管
每管内装
中人氟安
16～18mg
中人氟安
放大1000倍
局部剖视
不锈钢
毛细管
每管内装
中人氟安
16～18mg
中人氟安
放大1000倍
局部剖视
不锈钢
毛细管
肿瘤部位的C×T值约为口服和静脉给药的20~500倍
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