| 别名 |
黄连胶囊 |
| 处方来源 |
(91)卫药准字 Z-09号。 |
| 剂型 |
胶囊;片剂 |
| 药物组成 |
盐酸小檗碱。 |
| 加减 |
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| 功效 |
清热燥湿，泻炎解毒。 |
| 主治 |
湿热痞满，呕吐泻痢，高热口渴，疔毒痈肿，目赤牙痛，心火力盛，心烦不寐，血热吐衄等。本品可用于治疗心率失常，糖尿病，高血压病等疾病。 |
| 制备方法 |
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| 用法用量 |
胶囊:每次2-6粒，日3次口服。片剂，每次0.3g，日4次。 |
| 用药禁忌 |
孕妇及脾盛胃寒者慎用。 |
| 不良反应 |
腹泻患者口服黄连素致紫癜型药疹1例。口服黄连素0.1g，每日3次，致固定性药疹2例。一患者因感染性腹泻，给予静滴生理盐水500ml。加庆大霉素20万u，林格氏液500ml，静滴完毕，无不良反应，后给予口服黄连素5片，15分钟后出现皮疹等过敏反应。另报道，早孕患肠炎口服黄连素片0.9g，3次/日，致畸胎1例。 |
| 临床应用 |
治疗室性早搏65例，男50例，女15例;年龄32-75岁;病程3个月至22年。所有患者入院后先行血、尿、粪常规检查及肝、肾功能及X线胸片检查。高血压患者使用不影响心律的降压药物，使血压维持在满意的水平(18-16/12-14kPa)。心脏功能不全者，使用纠正心脏功能药物，使心脏功能改善至1-2级。甲亢则使用药物控制甲状腺功能，使心率低于110次/分钟。冠心病患者，使用扩张冠状动脉的药物，使心肌缺血得到改善。经过上述对症治疗以后，仍有室性早搏持续存在者，选用黄连素片治疗。此时停用一切影响心律的药物1周，做24小时连续心电图记录后开始用药;黄连素0.4g，每日3-4次口服，每个疗程为10日。第1疗程结束后，复查血、尿、粪常规及肝、肾功能，重复描记24小时心电图记录，对有效和显效者继续使用原剂量1个月，然后酌情减量维持，无效者可停药。疗效标准:室性早搏数量减少75%以上者为显效，减少50-75%者为有效，减少不足50%者为无效。结果:显效31例(47.7%)，有效13例(20.0%)，无效21例(32.3%)，总有效率为67.7%。 |
| 药理作用 |
本品具有抗菌抗炎，抑制血小板聚集，抗心律失常的作用。
1.正性肌力作用:小檗碱在低浓度时兴奋，高浓度时抑制离体及在体的多种动物心脏。用豚鼠离体心房和心室头状肌实验证实小檗碱的正性肌力作用，此作用发生快，当浓度在0.1-300μmol/L范围内，呈浓度依赖性加强，作用持续40分钟。利血平、心得安和酚妥拉明不影响小檗碱的正性肌力作用。从收缩曲线来看，小檗碱浓度依赖地提高心房肌等长收缩力、张力最大上升速率和下降速率，延长舒张时间。这些作用强度与氨利酮(Amrinone)相近，但较哇巴困弱。小檗碱和氨利酮在3-5分钟产生峰效应，但哇巴因需要25-30分钟。三药对心肌舒张的正常速率分别抑制41%、8%和27%，说明小檗碱和哇巴因抑制舒张过程，两药都延长舒张时间55%，但氨利酮无影响，因此三药的强心作用不尽相同。异搏定能减弱小檗碱提高收缩力和收缩速率，但不影响舒张时间。应用过哇巴因的动物使用小檗碱仍可进一步增加心肌收缩力，但不影响肾上腺素的正性肌力量效曲线。由于小檗延长动作电位的平台期，抑制牛心肌和大鼠脑微粒体Na+，K+-ATP酶活性，还能加强CaCI。引起的去极化豚鼠回肠的收缩，推测其正性肌力作用机制可能是促进Ca2+跨膜内流和细胞内Ca2+的利用。当小檗碱浓度大于300μmol/L时，剂量依赖性地抑制心房收缩力和增加静息时的张力，并使收缩活动逐渐消失。370μmol/L使心室乳头状肌的动作电位2相明显缩短.慢内向电流峰值减少83.3%，故抑制Ca2+内流是小檗碱中毒时抑制心肌收缩的原因。整体动物实验也证实小檗碱加强心肌收缩性能。给麻醉狗恒速静脉注射10mg/10ml: kg: h盐酸小檗碱，在1-5mg/kg剂量范围内，兴奋狗心脏，增强其收缩力，等容收缩期缩短，左室内压峰值升高，左室内区最大变化速率加快。当剂量增至 10-30mg/kg(即静滴 1-3小时)时，则抑制心肌，减弱其收缩力，导致心功能下降，剂量再大，可因此而死亡。此与上述离体实验结果相一致。给麻醉大鼠一次静脉注射4mg/kg硫酸小檗碱，有加强心室肌收缩性能，且作用持续45分钟。给清醒大鼠静脉注射1mg/kg或10mg/kg盐酸小檗碱也表现出加强心室肌收缩性能。临床报告10例陈旧性心肌梗死患者口服小檗碱，心脏喷血分数提高约10%，5例难治性心力衰竭患者静滴小檗碱，心肌收缩力得到加强，支持动物实验观察结果。
2. 抗心律失常:静脉注射4mg/kg 小檗碱明显减少CaCI2诱发小鼠室性心动过速和室性纤颤的发生率，降低CaCI2-乙酰胆碱诱发小鼠房性纤颤和外动的发生率，增加乌头碱诱发小鼠室性早搏和纤颤的用量，缩短肾上腺素所致心律失常的持续时间和提高电刺激心脏的空颤阈值，使BaCI2诱发的室性心动过速大鼠恢复正常窦性心律，及提高大鼠正常心脏和结扎冠脉缺血心脏的室颤阈值。也降低闭塞大鼠冠状动脉所诱发的定性心律失常死亡率。给麻醉猫静脉注射1mg/kg，显著提高电刺激的致室颤阈值。小檗碱对抗氯仿引起小鼠心室纤颤和乌头碱引起大鼠心室纤颤。但对哇巴因诱发的室性心律失常无效。国外报道有效。小檗碱对抗儿茶酚胺类诱发麻醉兔心律失常和心电图改变，小檗碱在一般药理剂量时对正常大鼠(静脉注射4mg/kg)、兔和猫(静脉注射1mg/kg)的心电图无明显影响，但剂量增至2,5-5mg/kg(兔、猫)时.出现心跳加快、P-Q间期缩短、Q-T间期延长及T波增高，剂量进一步增大，则抑制心脏，心电图表现为P-R及Q-T间期呈进行性延长，心率明显减慢。小檗碱在10-300μmol/L浓度下不影响离体豚鼠左心房的静息后电位，但增强心房对提高刺激频率的反应，延长功能不应期(ERP)，不影响兴奋性，但降低肾上腺素诱发自律性之阈浓度。可提高肾上腺素诱发乳头状肌自律性的阈值。离体豚鼠心室乳头状肌研究小檗碱对心室肌电生理活动的影响，发现小檗碱不影响静息电位和动作电位幅度，延长动作电位时程( APD)和ERP，EC50均为22μmol/L，但ERP/APD的比值无明显增大。小檗碱主要是通过延长动作电位的平台期(2相)和轻度延长3相复极化，使APD和ERP延长，联系其增强心肌收缩力的事实，其作用原理可能为直接或间接促进Ca2+跨膜内流，小檗碱也降低动作电位0相最大上升速率和快钠内向电流峰值，说明其抑制心肌细胞的快Na通道。但也有不影响0相最大上升速率的报告。小檗碱对心肌电生理活动的影响呈依赖性，作用发生快，效应持续时间达40分钟，并可被洗脱。然而，在高浓度(370μmol/L)时，极度降低豚鼠心室乳头状肌快Na+内向电流峰值，此时动作电位幅度和超射均降低，慢内向电流峰值亦显著减少，动作电位2相明显缩短，外向K+电流亦减少，3相复极时间和APD明显延长。对大心浦肯野纤维动作电位亦产生相似效应。在兔及豚鼠离体心脏实验中，小檗碱10μmol/L使S-C及C-H间期缩短，膜反应性增强，并依浓度性抑制窦房结及界嵴细胞AP各指标，且对前者作用强于后者;在整体实验中，小檗碱10mg/kg缩短 A-H及H-V间期，延长 AERP及AVNFRP，提示小檗碱加快房内及房室传导，但其同时并不伴有Vmax及APA增加，可能与降低心肌膜阻抗，增加电偶联有关，小檗碱15mg/kg静脉注射时出现严重心脏抑制。小檗碱1mg/kg和 2mg/kg能治疗和预防BaCI2诱发的小鼠室性心律失常，能提高乌头碱和哇巴因诱发室性早博、室性心动过速、室性纤维颤动和心脏停搏的用量，与奎尼丁相比，抗室性心律失常作用基本相似，在乌头碱诱发心律失常的模型中，小檗碱的作用比奎尼丁的作用更明显。用离体大鼠心脏冠状动脉前降支结扎10分钟后再灌注模型观察了小檗碱对再灌注心律失常的影响。冠状动脉结扎前10分钟给药，小檗碱呈剂量依赖性抗再灌注心律失常作用。小檗碱10-5mol/L，3.16×10-5mol/L和10-4mol/L使室颤发生率由对照组的100%降至90%、70%和40%(P<0.05)。心率也呈剂量依赖性降低，最高剂量小檗碱使心率从对照组的282±11次/分钟降至180±11次/分钟。小檗碱各剂量组冠状动脉流量均明显增加。小檗碱在有效剂量时经5H2调搏其抗心律失常作用消失。小檗碱在再灌注前给药时无抗心律失常作用。α受体阻滞剂酚妥拉明使再灌注心律失常不发生，其效力远大于小檗碱。结果表明小梁碱的抗再灌注心律失常作用是由其负性频率作用所致。
小檗碱1-4mg/kg静脉注射明显提高兔的心室纤颤阈(VET).迷走神经切断或利血平3mg/kg皮下注射并不能影响小檗碱提高VET的作用。提示小檗碱抗心律失常的作用可能与自主神经无关;对兔在体心室肌细胞动作电位，小檗碱1mg/kg静脉注射的主要作用是降低Vmax，较高剂量4mg/kg静脉注射亦能延长APD 100。小檗碱1-4mg/kg静脉注射后，迷走神经或交感神经刺激引起的 APD缩短作用减弱或消失，并抑制交感神经刺激诱发的DAI)和触发活动。小檗碱 0.1-30μmol/L能依剂量降低兔窦房结(SAN)、房室结(AVN)细胞之APA、Vmax，最大除极电位MDP及自搏频率，并延长APD、APD95及ERP。同时抑制SAN功能，即延长窦性周期(SCL)、窦房恢复时间(SRT)及校正窦房恢复时间(CSRT)，与SAN及AVN比较，小檗碱延长心房(界嵴细胞)之APD50，APD95。及ERP作用则需较高浓度，小檗碱对SAN的作用不被阿托品( 1μmol/L.)所拮抗;α-受体拮抗剂 BHT-92U(10μmol/L)或α-受体激动剂苯肾上腺素(10μmol/L)也不能翻转小檗碱的作用，其抑制SCI、APA及Vmax的作用可被去甲肾上腺素( 10μmol/L)所翻转。在无钙液中，小檗碱对SAN的抑制作用依然存在，但在心房，除APD50及APD95外对其它指标的影响刚消失。
3.调节心率:0.1-300μmol/L时对豚鼠离体右心房实验表现为负性作用且0.1-300μmol/L时呈浓度依赖性频率作用，并能非竞争性地拮抗肾上腺素的正性频率的量效曲线，使其明显压低，小檗碱对心房胆碱酯酶具有抑制作用。但有报道，阿托品不能拮抗小檗碱的负性频率作用。对麻醉和清醒动物，小檗碱静脉注射能使心率加快.以后表现为持续降低，且随剂量增大，心率降低更为显著，此外小檗碱还能对抗甲基苯丙胺，二甲氧基去氧麻黄素所致心动过速，新福林、甲氧胺和乙酸胆碱所致的心动过缓和翻转新斯的明所致的心动过缓。小剂量(1mg/kg静脉注射×3次)及大剂量(10m/kg静脉注射)对清醒大鼠给药心率均有一过性加快。小剂量给药在第3次给药后。心率逐渐减慢，约30分钟后才恢复;大剂量给药后5分钟开始减慢，30分钟仍未恢复。用酶分离的家兔窦房结细胞进行了全细胞膜片钳制实验，在保持膜电位条件下，用一60mv至-110mv的超极化电位，引出It，该电流大部分被CsCI 2mmol/L所抑制，在上述超极化电位范围内，小檗碱1μmol/L使It部分受到抑制。表明本实验引出的It为CsCI敏感电流，小檗碱抑制调节窦房结组织自发除极的It可能是该药负性频率作用机制之一。小檗碱4mg/kg静脉注射使正常大鼠血压(BP)降低，心率(HR)不变，迷走神经切断大鼠的BP降低，HR减慢;毁脊髓大鼠的HR减慢，BP不变，在离体豚鼠右心房，小檗碱产生负性变时作用，且不被阿托品对抗，小檗碱使异丙肾上腺素、组胺和CaCI2正性变时作用的量效曲线平行性有移，最大反应压低，呈非竞争性拮抗作用，其PD2分别为4.82、4.51和4.68。表明小檗碱对正常大鼠的负性变时作用，可因其降低压所致的反射性HR加快而抵消。
4.调节血循环:心衰患者一次口服黄连素10mg/kg后心排指数明显增加，全身血管阻力和肺血管阻力，平均全身动脉压明显下降，与用药前比较均有显著差异。黄连素1mg/kg静脉注射能增加犬和离体豚鼠颤动心脏冠状动脉流量，能改善垂体后叶素引起兔心肌缺血心电图改变，在离体猪冠状动脉，能预防治疗麦角新碱引起的收缩。用戊巴比妥钠诱发的犬急性心力衰竭模型，静脉注射黄连素1mg/kg(3分钟内)+0.2mg/kg(维持30分钟)对戊巴比妥钠诱发的急性心力衰竭犬，能明显增加左室舒张，上升速率从103.6±25.8kPa/s增加到250.9±45.0kPa/s，扩大心力环面积，逐渐降低左室舒张末期压，主动脉内收缩压不变，而舒张压下降，心率加快。
5.阻滞受体:小檗碱对大鼠输精管及肛尾肌中α1、α2-受体均有阻滞作用，其阻滞作用选择比为α1:α2=8:1。小檗碱能阻断苯福林及乙酰胆碱所致的大鼠肛尾肌收缩作用，使苯福林的量效曲线右移，但不降低其最大反应，属竞争性拮抗;而对乙酰胆碱的作用虽然也能使其量效关系右移，却降低其最大反应，提示对M-受体属非竞争性拮抗。小檗碱 0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L和100μmol/L能使去甲肾上腺素的量效曲线平行右移，呈特异性抑制，对组胺和氯乙酰胆碱具有非特异性的抑制作用，对氯化钾无抑制作用，对5-羟色胺引起的收缩用黄连素30μmol/L和100μmol/L时有抑制作用，提示黄连素能选择性地阻断α1-受体。
6.抗血小板聚集:对兔富含血小板血浆凝块收缩作用实验，小檗碱浓度0.29-0.87mmol/L时，有非常显著的抑制凝块收缩的作用。小檗碱浓度为0.5-2.0mmlol/L时.对血小板 cAMP水平无影响，提示小檗碱抑制凝块收缩的作用与cAMP无关。当外加Ca2+。浓度自0增加到11.47mmol/L时，凝块收缩率随Ca2+内流增加而上升，同样条件下小檗碱浓度自0增加到 0.6mmol/L时凝块收缩率显著地下降。提示小檗碱抑制凝块收缩可能是由于直接抑制Ca2+内流所致。给家兔分别静脉注射黄连素10mg/kg、 20mg/kg、30mg/kg后.由ADP、花生四烯酸(AA)胶原及钙离子载体 A23187引起的血小板聚集率明显降低，且随剂量增加, 作用增强。黄连素0.25、 0. 50mmol/L对低浓度(1.0 μmol/L、 3.0μmol/L) A23187诱导的胞外钙离子内流具有明显抑制作用，而对较高浓度(5.0μmol/L、 7.0μmol/L) A23187诱导的胞外钙离子内流抑制作用不甚显著。黄连素 0.5、 1.0、 2.0mol/L对家兔静脉注射血小板cAMP含量无明显影响。应用放射免疫测定法，发现小檗碱浓度为 0.50mol/L时明显抑制由胶原、ADP和花生四烯酸(AA)诱导的血小板TXA2的释放，并呈现剂量依赖关系，家兔静脉注射小檗碱25mg/kg后 60分钟血浆中 PGI2的含量自0.92±0 .20mg/ml下降到0.61±0.08mg/ml，提示小檗碱有抑制AA自血小板膜磷脂释放和代谢的作用。
7. 抗菌、抗病毒:0.25mg 小檗碱能明显抑制体外细菌生长。口服10mg/kg 小檗碱能降低霍乱毒素引起大鼠腹泻的发生率、严重程度，并延长潜伏期，也能预防致死剂量的霍乱毒素引起幼兔腹泻和延长存活时间。用氟哌酸和黄连素对20株携有接合传递耐药性质粒(R质粒)及19株携有非接合传递面性质粒(r质粒)志贺氏菌进行体外消除研究，表明可被消除的耐药性质粒大多数在24小时内被消除。氟哌酸对R质位及r质粒消除率分别为5%和52.6%，黄连素对R质粒及r质粒消除率分别为10%和57.9%，揭示黄连素的抗菌作用强于氟哌酸。黄连提取液对2AF诱导TA98和TA100突变有强抑制作用，其有效成分为黄连素。
8.抗腹泻: (1)对抗各种致泻剂引起的腹泻。口服10mg/kg 小檗碱能降低霍乱毒素引起大鼠腹泻的发生率、严重程度并延长潜伏期，也能预防致死剂量的霍乱毒素引起幼兔腹泻和延长存活时间。给狗口服0.06-20mg/kg 小檗碱减少峻泻药盒果藤(Ipomoeaturpethum)极引起的腹泻次数、严重程度和延长潜伏期，但对硫酸镁引起的大鼠腹泻无效。给小鼠口服1/10和 1/5LD50剂量的硫酸小檗碱( 40mg/kg和80mg/kg)，发现小檗碱对番泻叶和蓖麻油引起的腹泻者有对抗作用。但对抗番泻叶引起腹泻比较强，作用持续时间达8小时以上，且随剂量增大作用增强。对抗蓖麻油引起腹泻的作用却不同，40mg/kg组较80mg/kg组强。作用维持3个小时。(2)对胃肠运动的影响。给小鼠口服或腹腔注射小檗碱都能降低肠活动。但给狗静脉注射小檗碱，表现出兴奋胃肠平滑肌作用，并可被大剂量阿托品所对抗。口服小檗碱不影响小鼠的胃肠推进率。对各种动物离体胃肠平滑肌的研究，低浓度小檗碱兴奋胃肠平滑肌，甚至痉挛，高浓度(大于2×10-5g/ml)时呈现解痉作用，可能是其兴奋胃肠平滑肌的原因。小檗碱还能对抗乙酰胆碱、氨甲酰胆碱、组胺、缓激肽、氯化钡和氯化钾引起的离体豚鼠回肠收缩，高浓度的解痉作用可能是其具有的局麻作用，干扰细胞膜的去极和复极过程有关。对于前列腺素引起的离体豚鼠回肠收缩，小檗碱在低浓度时加强，高浓度时抑制收缩反应。对于氯化钙引起的去极化回肠收缩，也呈加强作用，且高浓度也不能降低氯化钙的收缩效应。可见，小檗碱对胃肠道运动的抑制作用，在其止泻机制中占次要地位。(3)抑制肠分泌亢进。小檗碱，无论是肠腔给药，还是非胃肠道给药，在给大肠杆菌或霍乱弧菌的稳定肠毒素前和后给药，都能抑制肠毒素引起的兔肠分泌亢进，使肠毒素引起的离体回肠袢液体潴留的剂量反应曲线右移，也能抑制大肠杆菌热稳定肠毒素引起的幼小鼠肠分泌反应。整体和离体实验还表明小檗碱能对抗霍乱肠道分泌Na+、CI-和HCO3-，但不影响正常兔和大鼠的水和电解质和各种电解质的基础净离子流。可是小檗碱在猪体空肠灌流时促进水和电解质的吸收，也能剂量依赖性地抑制空肠对大肠杆菌热稳定肠毒素的水和电解质的分泌反应。小檗碱的抗分泌作用不是立刻发生，需要接触1小时，作用才显著，但去除药物后，作用消失也需要1小时左右。小檗碱还抑制硫酸镁引起的肠腔内的液体潴留，拮抗丁酰基环磷酸腺苷或甲基化泼尼松引起的CI-净分泌反应，也抑制自发性回肠电解质分泌亢进大鼠的电解质分泌，拮抗新斯的明促进肠分泌。(4)抗炎。小檗碱能对抗霍乱毒素引起肠绒毛顶端水肿，由于其不沉淀血清白蛋白和蛋清，说明抗腹泻效应不是由于收敛作用引起的，且有人报告皮下注射霍乱毒素引起的局部炎症，可被小檗碱所抑制。故小檗碱可能具有抗炎作用，并与止泻作用有关联。实验表明，无论口服还是皮下注射，小檗碱都有抗急性炎症作用，如抑制醋酸提高小鼠腹腔毛细血管渗透性、组胺提高大鼠皮肤毛细血管渗透性和二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀。小檗碱抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀，作用持续7小时以上， 上述抗炎作用都随剂量增大而增强。日口服 50mg/kg小檗碱，能抑制皮下注射抗大鼠兔血清引起皮肤水肿，并且还用棉花球法、巴豆油肉芽气肿囊法及受精卵法.都证明小檗碱有抑制肉芽组织生长作用。其抗炎机制可能与刺激促皮质激素释放有关。
9.降血糖:对喂以高热量饲料大鼠每日灌服黄连素药液8ml(浓度0.01g/ml)连续 6周，黄连素能明显降低血清胰岛素和血糖水平，提示黄连素可以增加胰岛素的生物活性，减轻糖耐量损伤;同时大鼠血清甘油三酯TG、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、肝脏过氧化酯均明显降低，升高肝脏超氧化物歧化酶活性，从而提高机体抗氧化能力，促进脂类的分解代谢。
10.药代动力学:3H-小檗碱家兔灌胃、静脉注射给药后，血药时程曲线符合二室模型。动力学参数:T1/2为 35.3±1.3h(ig)和 35.8±2h(iv)，Vd为20±3L/kg(ig)和22.1±1.7L/kg。该药吸收快，分布广泛。肺中浓度最高，其次为肝、脾、肾、心。血浆蛋白结合率为38±3%。大鼠 6天内从尿和粪中排泄分别为73%和10.9%。尿液排泄中以原形药为主，并有代谢产物。 |
| 毒性试验 |
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| 化学成分 |
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| 理化性质 |
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| 生产厂家 |
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| 各家论述 |
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| 备注 |
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