基于GLP-1的治疗，会导致?胰腺炎??胰腺肿瘤?解放军总医院母义明GLP-1与胰腺：研究新进展?2型糖尿病β
-细胞功能下降，肠促胰素作用受损?胰岛细胞功能异常和肠促胰素治疗理念?基于GLP-1的治疗——胰腺炎？胰腺肿瘤？纲
要葡萄糖再吸收增加肝糖生成增加 脂解增加葡萄糖摄取下降 高血糖症神经递质功能失调
多种病生理机制导致高血糖 胰岛素分泌受损β α胰高糖素分泌增加肠促胰素作用下降 Ada
ptedfromDeFronzo.Diabetes2009;58:773–7952型糖尿病胰腺胰岛细胞形态学：结构异常明
显摘自Rhodes.Science2005;307:380–4正常2型糖尿病 淀粉样斑块 α-细胞
（胰高血糖素） β-细胞（胰岛素）??? 结构紊乱和变形β-细胞数量显著减少 淀粉样斑块β-细胞面积(%
)对照组2型糖尿病Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meieretal.D
iabetologia2005;48:2221–8;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型
糖尿病患者β-细胞体积减少 ~65%凋亡([细胞/胰岛)/(%β-细胞面积)])2型糖
尿病2型糖尿病非糖尿病非糖尿病偏瘦肥胖0.000.500.251.00 0.752型糖尿病β-
细胞凋亡增加Butleretal.Diabetes2003;Meieretal.Diabetologia200
5uNelcsucAytecClrNueMAohGpo?PniltsuteipudG(lG
ednicoP-rcuwSgaeietteno)nGaTPIetseRecclGoprt(
AOCHOPGniBacifitrwSliee1Rnid(et?FF02)gen?srRAN
a+oLcegp-ne(teclG.hc)roA(nia,.g?-OOCsbHilnuproa
otslnoitiauce)ntrandeic)dGPR(FC12FAOOLH0o
Rng(eec-.geCptcha.,or?-in)liunnolsae
cAMP?Gusd(Gt-Pucinrotein)terocyteNa+SweetTa
stecGletpcoAr(BriftiSwinciaeediltennEnReers?
g?)cyteGlc(Absorption)llCeusL-leNucpt(Boril
lNucleusGust(Gdu-PcironteinL-Ce)GP
R(FCOO12FAHLo0Reng(ece-c.gpthaCO.,orO?-iH)
nulinnolastenuricataniadilenners?g?)leReGLP-
1Na+Glc(AbsasecAMGLP-1P?OOHorption)Ace
yNetlurCoophepliGlucnetidagesGIonPesaeleR1-PL
GReleaAceNtyleuCrohopeGlulinptcaeidGes
goIPnse(e.g.,GRP)Clle-LtoretceynEEnteroec
yineEnteoidroCcyelnteyogrLlPaucesaeleR1-P
LGL-c-1eeAC肠促胰素效应下降luRRelNell
etyoesLcleR1-PLG-N
GLeaGP
tse-1ue
PI-l
uP
pCeenilohClytecAweel)PRee,.
g.e(seditpeporueNlleC-eLselnc2etyicoeGlGNuasTaa
n1Rhli(GcstcAest-PeuReenilohClytecA-MwAu
crosci?PMAcP?lleC-LNceFA-eG,.g.e(seditpeporueN
)PReNteneceutlg,GFy?PIGuepTa.in(rogCh
lcnogaculGGsd(P)cAtosto.pol-PGMtecudtsuGAB
rrtOO(uLeOHepniMsuelcuNclroci?PMAcP?
inSRweicuifeceilid)nAetorP-G(eeyOt
endean
i
NcatiletenIPrClgoinuinGopChl
cptors021g?PG)n(Br?
enicudt
suGGlepoli)S)rfotpeceRAFF(rtAuwiic
nNAFFdetarutasntualniadic-gnoLa+Ccaeeiin
)nietoG-G(ntideRGI-Gog
innhs
)P(FPtiuon)dicacinelo
ni021,.?PGRsl-?gg.e(erL(lce
FA12icO)rotpeceRAFF(
AlLo
pRr0rotpeceRuteHcbs(e)gdnedG+aNGP?g-
niociB(clGAFFdetarutasnuniahc-gnoLa+otrloN
nu
.gRepicifitrA)dicacinelonil-e,.g.e)noNprosbpt(iGl?
(tsA
C(F.cchlaβ-细胞GIP抵抗(Acu-P?-?sirnneOoewS
ioOFl,1atteteGAAR2lirotper)
eROcnLo0)yclG+a(e+n?(gnieniounlGbsG)gG
NdnB(ccec
sAle-c)noitpr(srpA(a..licifitragopaeteewStunh
?srento,tioric?-anOronrN
iaca))linueolt
ensaictrnE
in
aca肠促胰素效应下降是pBlre(aec
ciceetβ-细胞体积+功能缺陷第一时相和最大胰岛素分泌减 少eO t
Gt
G c obC toi
n? s in elifetRGrte Aw SS
w S
GS
nogaculGld uPIG
c
G HOOC
H s a T t ee L
R0
R
suelcu
? H O HGe
e ?g
ute
ht G
n A HC HOOC enna
to l p es
p C C . e ( s
H O O C )
nird
idWESchmidt(未发表);修改自JJMeieretMNauck;Diabetes20
10;59:1117-1125 GLP-1分泌减少?β-细胞对GLP-1的敏感性下 降β-
细胞功能受损的结果 高血糖胰岛素(mU/L)02080604003060 90
120150180时间(min)02003060 90120
150180时间(min)2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖 80 60 402型
糖尿病中肠促胰素作用明显受损 口服葡萄糖与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabeto
logia.1986;29:46-52.胰岛素分泌[mU?L-1?Min-1]胰高血糖素分泌[mU?.L-1?Min-1
]正常受试者餐后胰岛素和胰高血糖素呈交替脉冲式分泌胰岛素胰高血糖素MengeBA…,SchmidtWE,Meier
JJ.Diabetes2011;60:2160-6830405070809001614121
0 8 6 4 2054321 60时间[分]相关系数相关系数T2DM餐后
胰岛素和胰高血糖素之间的相关性消失健康受试者(n=13)P<0.05-20-15-10-505101
520-0.50 0.50 0.25 0.00-0.25 迟滞时间[分]健康受试者餐后胰岛素和
胰高血糖素水平成反比 95%可信区间 相关系数2型糖尿病(n=12)P=n.s.-505
101520 0.50 0.25 0.00-0.25 迟滞时间[分] 2型糖尿病患者餐后胰岛素和
胰高血糖素 水平之间的关系消失MengeBA…,SchmidtWE,MeierJJ.Diabetes
2011;60:2160-68-0.50 -20-15-10I胰岛素(pmol/L)Insulin(pmol/L
)生理和药理剂量的GLP-1对T2DM胰岛素分泌的影响生理性剂量的GLP-11 (15mM高糖钳夹)药理剂量的GLP-
12 (15mM高糖钳夹)0400030002000100003060901205000600
0GLP-1输注(1.0pmol/kg/min)00306090120 时间(分)1.H?jberg
etal.Diabetologia2009;52:199-207.2.Vilsb?lletal.Diabetol
ogia2002;45:1111–9.400030002000100050006000GLP-1输注(0
.5pmol/kg/min)血浆GLP-1水平: 46pmol/L 健康个体血浆GLP-1水平: 41pmo
l/LT2DM血浆GLP-1水平: 126pmol/L T2DM时间(分)Somatostatin:+Bet
a-ZelleZelleT2DM胰岛素分泌的改变带来相应胰高糖素分泌的变化 Alpha-cellsBeta-
cellsGlucagon- Delta- cellsBloodsupplyBeta- Beta- Zel
leGLP-1:+Glucose:?2型糖尿病β-细胞功能下降，肠促胰素作用受损?胰岛细胞功能异常和肠促胰素治疗
理念?基于GLP-1的治疗——胰腺炎？胰腺肿瘤？纲要 –↑葡萄糖 胰岛素不足 +↓葡萄
糖 摄取 UngerRH.Metabolism.1974;23:581.高胰高血糖素血 症 +
↑肝糖输出肠促胰素 治疗 β-细胞功能异常β-细胞 减少α-细胞功能异常 α-细胞肥大肠促
胰素治疗2型糖尿病胰岛细胞功能异常?胰岛素原/胰岛素?β细胞功能(HOMA)?分泌能力利拉鲁肽对β细胞有多重积极
作用 2型糖尿病患者 ?第一时相胰岛素 分泌 动物实验?β细胞量?β细胞的葡萄敏感性(胰岛素
分泌率) 体外研究 ?β细胞凋亡β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(
Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Ro
linetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregen
holtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.
Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:118
7–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91Concentration(pmol/L)
血清胰岛素(pmol/L)利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂
8980556732810441283271624772238199917611522015304
560 75时间(分)90105135150 Figure8.1MeanFirstPhaseInsuli
n(Clamp)Profiles89256241226211195180165150135119104
02468101214161820 第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力 精氨酸刺激试验
DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.(pmol/min/kg)胰岛素分泌率
单次剂量利拉鲁肽可恢复β细胞的葡萄糖敏感性?试验前9小时，对2型糖尿病 患者注射利拉鲁肽或安慰剂 (交叉)?检测
胰岛素分泌情况?利拉鲁肽可使β细胞对葡萄 糖浓度升高的反应性恢复至 健康对照水平6420141210
846810mmol/L 12健康对照(n=10)利拉鲁肽7.5μg/kg安慰剂80100180 2
20mg/dL120200140160 葡萄糖mean±SEM;T2DM(n=10). Chan
getal.Diabetes2003;52:1786–9118血浆胰高血糖素(pg/mL)00481216
2024140120100 80 注射后时间(小时） 注射(08:00点) 安慰
剂(n=13) 利拉鲁肽(6μg/kgOD)(n=13)5天后24小时胰高血糖素AUC(ng/L/h)
2371±135 2179±118 (p=0.04) 此外，低血糖时不抑制胰高血糖素分泌Degnetal.
Diabetes2004;53:1187–94数据用平均值±标准误表示；2型糖尿病患者(n=13)利拉鲁肽同样可作用于α
-细胞，抑制胰高血糖素分泌InsulinInsulinGlucagonGlucagon保存和恢复β-细胞功能和体积恢
复胰岛素（脉冲式）分泌纠正胰高血糖素过度分泌纠正肝糖输出过多改善外周胰岛素作用修改自MeierJJ.Diabeto
logia2008;51:703-13正常血糖基于GLP-1的治疗是很有希望的选择针对2型糖尿病胰岛功能异常的治疗?2
型糖尿病β-细胞功能下降，肠促胰素作用受损?胰岛细胞功能异常和肠促胰素治疗理念?基于GLP-1的治疗——胰腺炎？胰腺
肿瘤？纲要基于GLP-1的治疗，会导致?胰腺炎??胰腺肿瘤?T2DM胰腺炎的发生率高于普通人群年年普通人群
胰腺炎的发生率 ?EU:0.05–0.5例/1000健康 人·1 ?USA:0.4–1.5例/100
0健康 人·2–4年T2D患者胰腺炎的发生率 ?T2D患者比普通人群风险高2.8倍 2 ?接近4.2
例/1000患者·21.YadavDetal.Pancreas2006;33:323–30;2.Noel
Retal.DiabetesCare2009;32:834–8;3.FreyCFetal.Pancreas
2006;33:336–44;4.Fagenholzetal.Pancreas2007;35:302–7Garge
tal.DiabetesCare2010;33:2349-2354 胰腺炎患者随访(年)新发急性胰腺炎
急性胰腺炎发生率(例/100,000患者年) 非糖尿病 1.2?0.41746(0.2)
190.5 1 糖尿病0.7?0.5154(0.4) 563.9 2.9
6 艾塞那肽0.6?0.5### 22(0.3) 569.9 2.99 西格列汀
0.8?0.5??? 67(0.4) 554.4 2.91糖尿病对照组 0.7?0.
5 65(0.4) 571.9 3.00数据为均数?标准差(%).p<0.0001v
s.糖尿病;###p<0.0001vs.糖尿病对照组;???p<0.0001vs.糖尿病对照组艾塞那肽或西格列汀并
未增加急性胰腺炎的风险 对医疗保险索赔数据库的786,656患者进行了回顾性分析Incidenceofacute性
胰腺炎发生率pancreatitisper1000急patient-years/1000患者-年艾塞那肽糖(n=24,2
55)尿病对照组非糖尿病对照组?与健康对照组受试者相比，糖尿病患者的急性胰腺炎发生率高91%?与糖尿病对照组相比，
艾塞那肽或西格列汀不增加急性胰腺炎风险Pendergrassetal.Diabetes2010;59(Suppl
.1):A160(587-P)5.065.65.561.562046 艾塞那肽或西格列汀不增加急性胰腺炎风
险?数据来自医疗和药房索赔数据库 8 Exenatide(n=9,951) （n=9951）西格列汀
Sitagliptin (n=23,951)（n=23951）Diabeticcontrols （n=24255）N
ondiabeticcontrols (n=1,113,392)（n=1，113，392）今年发表在JAMA内科学杂志上的
新文章SinghSetal.JAMAInternMed2013Feb25:1–6.doi:10.1001/
jamainternmed.2013.2720.[印刷版之前的电子版]在线发表基于胰高血糖素样肽-1的治疗和2型糖尿病急性胰
腺炎入院风险一项基于人群配对的病例对照研究近30天内使用至今 近期使用 任何时间使用p=0.01
p=0.01p=0.01Singh等的结果显示：急性胰腺炎入院的可能性 AORAOR,校正风险比;校
正可能的混杂因素包括使用二甲双胍SinghSetal.JAMAInternMed2013Feb25:1–6.
doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720.[印刷版之前的电子版]18.0529.94 ?
Neoplasm0.000.79 ?Cysticfibrosis0.002.84 ?Biliary/pancre
aticcancer9.7719.62 ?Obesity5.5216.39 ?Tobaccoabuse1.3
49.06 ?Gallstones0.243.23 ?Alcoholuse8.3512.92 ?Hyper
triglyceridemia36.3020.9013.4710.6613.23 5.4436.30
!20.9013.4710.6613.23 5.44 ?Durationfromdat
eofpancreatitistodateofdiabetes 1–6months 7–12months 1
3–18months 19–24months 3years ≥4years 65.09 13.79!!10.
56 10.5665.0913.7910.5610.56 ?DCSI 0 1 2 ≥30.74(
1.24)0.78(1.35) ?DCSI,mean(SD)57.4557.45 ?Malesex 2.5
217.8979.59 2.5217.8979.59 ?Age,years 18–30 31–44 45–
6552.26(9.21)51.76(9.19) ?Age,mean(SD),yearsControls(n
=1269)Cases(n=1269)CharacteristicSingh等的结果：急性胰腺炎病例和对照组受试者特点
SD,标准差;DCSI,糖尿病并发症严重程度指数;除非特殊说明，否则数据均用病例或对照组受试者的百分比表示;?表示匹配
变量;?病例和对照组受试者之间的差异有统计学意义(p<0.05);百分比经过四舍五入，可能总计不是100.SinghS
etal.JAMAInternMed2013Feb25:1–6.doi:10.1001/jamainternme
d.2013.2720.[印刷版之前的电子版]动物试验不能证实利拉鲁肽增加胰腺炎的发生风险小鼠雄性雌性利拉鲁肽(mg
/kg/day)检测动物数量镜下可见的胰腺炎数量 079 30.03 67 20.2 67 11.0
67 13.0 79 1 079 00.03 67 30.2 66 31.0 66
33.0 76 3大鼠雄性雌性利拉鲁肽(mg/kg/day)检测动物数量镜下可见的胰腺炎数量 050
00.075 50 00.25 49 00.75 50 0 050 00.075 50
00.25 50 00.75 50 0猴子雄性雌性利拉鲁肽(mg/kg/day)检测动物数量镜下
可见的胰腺炎数量0500.25 5 05500500.25 4 0550Nyborgetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):23-LB????大鼠和小鼠注射利拉鲁肽2年(n>1000)猴子注射利拉鲁肽87周动物中应用的剂量相当与人类治疗剂量的36－60倍没有动物发生肉眼可见的胰腺炎1.6急性胰腺炎发生率9急性胰腺炎事件5747.8总暴露(人·年)7653参与人数(n)利拉鲁肽利拉鲁肽治疗不增加患者急性胰腺炎的发生率每1000患者-年的暴露例数数据基于2011年2月28日完成的所有临床试验Dataonfile,NovoNordiskandVictozaRMP/PSUR#4糖尿病患者胰腺炎发生率约为1.5–4.5事件/1000患者·年，利拉鲁肽组预计急性胰腺炎事件9–26例??2010年2月1日~2012年9月30日期间起始利拉鲁肽治疗的24822名患者，随访到2012年12月31日前瞻性设计；利用倾向度匹配对照药OptumInsight索赔数据库研究：中期分析，2013年6月CI,可信区间;DPP-4,二肽基肽酶-4;RR,相对风险;DPP-4抑制剂(西格列汀，沙格列汀，利格列汀);诺和诺德.NN2211-3784,存储资料。急性胰腺炎胰腺癌对照药吡格列酮二甲双胍磺脲类(格列吡嗪/格列本脲)DPP-4抑制剂相对风险 0.9 1.0 0.9 1.0 95% CI0.6-1.50.6-1.40.6-1.40.6-1.6相对风险 0.7 0.7 0.6 1.0 95% CI0.3-1.50.4-1.40.3-1.10.5-2.1GLP-1&胰腺炎研究结果小结?关于任何肠促胰素类药物的潜在安全性风险并未得出任何新结论，包括诺和力??由于急性胰腺炎发生的例数非常少，目前无法确定急性胰腺炎的发生和利拉鲁肽治疗间的关系?AACE/ADA/内分泌学会继续支持医疗机构在适合的患者中使用肠促胰素类药物?FDA指导患者在咨询医务人员前继续按处方用药，指导医务人员继续按药品说明书中的建议进行处方 |
|
