研究证实了此类药物的心血管安全性，相较磺脲类药物，依然具有较大优势，期待更多的研究证实DPP-4抑制剂的心血管获益左图显示的是经过24周治疗，A1c的变化，右图显示的是FPG和PPG的变化，研究中服用安立泽的糖尿病患者血糖水平较低，HbA1c均值8.0%。从左图我们可以看到安立泽组A1c基线为8.0%，经过24周的治疗，A1c较基线下降了0.46%，安慰剂组升高了0.19%。故安立泽相对于安慰剂单药治疗可以显著降低A1C。从右图我们可以看到，经过24周的治疗，安立泽相对于安慰剂可以显著降低FPG和PPG。这是该项研究对达标率的影响，安立泽5mg单药治疗有效提高基线较低患者达标率，达标率可达38%，与安慰剂相比有显著性差异。治疗24周后，安慰剂组HbA1c上升0.13%，安立泽联合二甲双胍组下降0.69%（P<0.0001),同时，FPG与PPG也明显下降。二甲双胍血糖控制不佳的患者，联合安立泽有效降低血糖。这是该项研究中两组患者达标率的情况，与安慰剂组相比，安立泽5mg组达标率显著增加（43.5%vs.16.6%P<0.0001)。安立泽联合二甲双胍进一步提高达标率。安立泽与磺脲类药物格列吡嗪的头对头研究。结果表明，安立泽联合二甲双胍治疗使HbA1c降低0.74%，格列吡嗪联合治疗降低0.80%。二者疗效相当。说明安立泽联合二甲双胍降糖疗效并不劣于磺脲类药物联合治疗。本实验设计为非劣效性实验，结果表明：安立泽?联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，持续使用2年，能有效降低血糖。格列吡嗪虽然早期血糖下降幅度较大，但随着时间延长，血糖控制越来越差，可能与磺脲类药物继发性失效有关，同时，起初血糖下降幅度较大，可能引发低血糖。安立泽长期平稳有效控制血糖。SAVOR-TIMI53研究目的SAVOR-TIMI53研究是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多国参与的IV期试验。本研究设计的目的是研究沙格列汀在CV并发症风险较高的T2DM患者治疗中的有效性和安全性。本研究使用一种复合终点，包括CV死亡、非致命性心肌梗塞（MI）或非致命性缺血性卒中。本试验的主要疗效目标是确定，作为一项优效比较，在当前背景治疗的基础上增加沙格列汀，与安慰剂比较，能否使复合终点减少。本试验的主要安全性目标是，在2型糖尿病患者中使用沙格列汀时观察到的复合终点的发生率与安慰剂组相比，建立的估计风险比的双侧95%置信区间的上限低于1.3。SAVOR-TIMI53研究是最早根据美国食品药品监督管理局（FDA）监管要求评估糖尿病治疗新药长期CV风险的药物研究之一。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.MosenzonOetal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinMosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[EpubaheadofprintSAVOR-TIMI53：一项多国多中心IV期研究如本幻灯片所示，SAVOR-TIMI53试验包括全世界范围内位于26个国家和6大洲中的共计774个试验中心。SAVOR-TIMI试验入组从2010年5月开始。参考文献MosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[EpubaheadofprintClinicaltrials.gov,NCT01107886.Availableat:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=SAVOR&rank=1研究设计SAVOR-TIMI53研究的合格入组者应为确诊为2型糖尿病的患者，伴既往心血管事件史，或伴多种心血管风险因素，从未接受过治疗或接受降血糖药治疗（但含有肠促胰岛素的治疗方案除外）的患者，按1：1比例双盲随机分组，分别予沙格列汀5mg/日（中/重度肾功能不全者予2.5mg）或匹配的安慰剂。随机化按一级预防与二级预防，以及肾功能情况分层。研究预计总共入组约16500例2型糖尿病患者。随机分组后，患者每六个月进行随访。研究持续时间需要累积出现1040例事件决定。ReferenceSciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.ReprintedfromAmericanHeartJournal;Volume162,Number5;SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,StegPG,DavidsonJ,HirshbergB,OhmanP,PriceDL,ChenR,UdellJ,RazI;“TheDesignandRationaleoftheSaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientswithDiabetesMellitus-ThrombolysisinMyocardialInfarction(SAVOR-TIMI)53Study;Page821;Copyright2011,withpermissionfromElsevier.入组标准SAVOR-TIMI53研究入组患者需要具有确诊的2型糖尿病（T2DM）、HbA1c?6.5%且≤12.0%、具有明确CVD病史或无CVD病史但合并多重心血管危险因素。单纯具备多重心血管危险因素患者的比例应≤25%以确保入选样本有足够的心血管风险达到研究目的。为符合确定的CVD标准，患者必须?40岁，且具有证实的动脉粥样硬化病史，包括冠状动脉、脑血管或外周血管系统。符合多种危险因素标准的患者必须?55岁（男性）或?60岁（女性），且具有?1种以下的危险因素：血脂异常、高血压或正在吸烟。在SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162(5):818–825.e6.的在线附录A中列出了完整的入选和排除标准（http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(11)00622-3/abstract）。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.主要的排除标准SAVOR-TIMI53研究的主要排除标准是合并可能导致患者退出研究的非心血管并发症；正在进行或曾接受（6个月内）肠促胰素类药物治疗，例如二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和/或胰高糖素样肽1（GLP-1）激动剂；进行长期透析和/或肾移植和/或血清肌酐>6.0mg/dL；另外，排除具有心血管或代谢危险因素无法控制的患者，因为在这一人群中难以检测任何干预治疗的效果（无论是有益还是有害），导致难以评估试验主要安全性和有效性。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.结论SAVOR-TIMI53患者人群糖尿病控制情况不同，抗糖尿病背景治疗不同，可以代表患有CVD或者合并存在CVD高危因素的全球糖尿病患者，并且可以很好地确定沙格列汀对于CV事件的作用。参考文献MosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[Epubaheadofprint]SAVOR研究结果:血糖(探索性分析)HbA1c随治疗时间的变化HbA1c(%)P<0.001P<0.001采用探索性分析方法评估结果,与安慰剂相比，沙格列汀组持续2年HbA1c自基线（8.0%）显著降低(-0.5%vs-0.2%)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.治疗结束时达标率：HbA1c<7%患者比例(%)P<0.001沙格列汀安慰剂采用探索性分析方法评估结果,与安慰剂组相比，治疗终点时沙格列汀组有更多患者达到HbA1c<7%SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.药物剂量上调或新降糖药物的添加患者比例(%)P<0.001P<0.001加药/剂量上调起始胰岛素治疗大于3个月沙格列汀组更少患者需要加药或者上调药物剂量,或者需要起始胰岛素治疗大于3个月医疗人员基于当地治疗指南对其他2型糖尿病或心血管疾病治疗药物的使用有自主决定权(包括加药，停药，或调整其他降糖药的剂量).。DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂是唯一不能伴随使用的药物。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究结果:安全性终点胰腺炎和胰腺癌终点患者比例(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)任何胰腺炎0.3%0.3%0.77急性(确诊或可疑)0.3%0.2%0.42急性(确诊)0.2%0.1%0.17急性(可疑)0.1%0.1%0.79慢性<0.1%0.1%0.18胰腺癌5120.095胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异(两组0.3%;P=0.77).沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率(5例)与安慰剂组(12例;）相似（P=0.095).Patientsmayhavehadmorethanonetypeofevent.患者可能有多种事件发生SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.其它预设的安全性终点终点患者比例(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)血小板减少症0.7%0.8%0.36淋巴细胞减少症0.6%0.5%0.40严重感染7.1%7.0%0.78机会感染0.3%0.4%0.06过敏反应1.1%1.1%0.82骨折2.9%2.9%1.00皮肤反应2.8%2.8%0.81肾功能异常5.8%5.1%0.04癌症3.9%4.4%0.15所有肝功能异常?0.7%0.8%0.28研究者报告肌酐水平翻倍,终末期肾病进展(例如,透析或肾移植),和/或急性肾衰竭?患者可能有多种事件发生SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.血小板减少症,淋巴细胞减少症,感染,癌症,过敏或皮肤反应,骨折,或肝功能异常发生率在沙格列汀和安慰剂组间无差异。确定的肾脏事件发生率无组间差异(肌酐倍增,开始透析,肾移植,或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰剂：2.2vs2.0%;P=0.46]).低血糖终点患者比例(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)任何低血糖15.3%13.4%<0.001重度?2.1%1.7%0.047轻度?14.2%12.5%0.002因低血糖住院0.6%0.5%0.33基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素(41.4%)和磺脲类(40.2%)研究过程中持续伴随药物的使用沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件因低血糖入院的情况少见，且两组无差异患者可能有多种事件发生?重度低血糖：需在第三方协助下干预?轻度低血糖：患者有症状，但在摄入碳水化合物30分钟内可自行恢复，或血糖水平<54mg/dL，不论症状SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR研究结果:总结SAVOR总结:心血管终点主要复合终点(疗效及安全性)与安慰剂相比，沙格列汀在2年时不增加包括非致死性心肌梗死、非致死性缺血性脑卒中或心血管死亡的主要复合终点的风险(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性检验;P=0.99优效性检验)次要复合终点(疗效)与安慰剂相比，沙格列汀在2年时不增加次要复合终点—MACE+住院—的风险(12.8%vs12.4%;P=0.66)次要复合终点的一个组分，心衰住院，在沙格列汀组发生率高于安慰剂组在心血管死亡中,心衰死亡率无组间差异(沙格列汀组44[0.5%]，安慰剂组40[0.5%])MACE(主要冠脉不良事件)加住院定义为:心梗,缺血性卒中,或心血管死亡加以下任一原因住院的情况：心衰,冠脉血运重建,不稳定型心绞痛.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR总结:探索性分析血糖与安慰剂相比，沙格列汀组HbA1c自基线（8.0%）显著降低(-0.5%vs-0.2%;P<0.001)，且持续2年SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR总结:安全性终点次要安全性终点:预设不良事件胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异(两组0.3%;P=0.77)恶性肿瘤总体发生率无组间差异,沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率低于安慰剂组其它预设的安全性终点(血小板减少症,淋巴细胞减少症,感染,癌症,过敏或皮肤反应,骨折,或肝功能异常)发生率无组间差异沙格列汀组肾功能异常发生率高于安慰剂组(分别为5.8%vs5.1%,P=0.04)判定的肾脏事件发生率无组间差异(肌酐倍增,开始透析治疗,肾移植,或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰剂：2.2vs2.0%;P=0.46]).其他安全性终点沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素(41.4%)和磺脲类(40.2%)研究过程中持续伴随药物的使用SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益糖尿病患者的医疗花费主要来源于并发症的治疗ErhardtW,etal.ClinDrugInvestig2012;32(3):189-202.花费(€)数据来源/参考文献直接事件花费—致命的心肌梗死2162BayerischesRotesKreuz2009;InstitutfurdasEntgeltsysteminKrankenhausInEK2009充血性心力衰竭3885InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009卒中2595InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009截肢10194InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009直接事件花费—非致命的缺血性心脏病4974GermanFederalInsuranceOffice(BVA)expertise2007心肌梗死12679Bruggenjurgenetal.充血性心力衰竭7660Neumannetal卒中19406Bruggenjurgenetal.截肢16483Scherbaumetal失明11603Valentineetal.ESRD(终末期肾病)51643Palmeretal直接事件花费—维持费用缺血性心脏病4974GermanFederalInsuranceOffice(BVA)expertise2007心肌梗死2131Bruggenjurgenetal.充血性心力衰竭7660Neumannetal卒中11471Bruggenjurgenetal.截肢3535Scherbaumetal失明11603Valentineetal.ESRD(终末期肾病)51643Palmeretal表：并发症的医疗花费DPP-4抑制剂治疗，降低并发症风险，在可接受的医疗花费范围，明显改善患者的生活质量ErhardtW,etal.ClinDrugInvestig2012;32(3):189-202.DDP-4抑制剂联合二甲双胍不影响体重，有症状低血糖和严重低血糖显著低于SU联合二甲双胍组，从而减少并发症风险DDP-4抑制剂联合二甲双胍在可接受的医疗花费范围，提高了患者的生活质量参数一线治疗二线治疗二甲双胍单药治疗二甲双胍+磺脲类二甲双胍+安立泽疗效参数第1年HbA1c下降值(%,SE)-1.06-0.66(0.043)-0.57(0.041)体重增加(kg,SE)0+1.10(0.018)0(0.017)安全性参数每年有症状事件的例数0.0031.70(0.08)0.04(0.02)每年严重事件的可能性0.0010.0160SE：标准误基本情况(付款人)二甲双胍+安立泽?二甲双胍+磺脲类增量成本(欧元)38163365501613生活质量调整寿命年13.4213.310.12总结临床研究显示，DPP-4抑制剂可有效控制血糖，降糖疗效与磺脲类相当，且疗效更持久DPP-4抑制剂低血糖发生率低，不影响患者体重DPP-4抑制剂不增加2型糖尿病患者心血管风险由于缺乏足够的临床疗效证据，以及价格较高，2009ADA/EASD指南上并未提出DPP-4抑制剂的地位英国权威组织NICE关于糖尿病药物指南指出，DPP-4抑制剂可替代磺脲类而作为2线治疗方案同年的AACE/ACE指南却将DPP-4列在一线治疗，由于其安全性较好。但当年DPP-4或GLP-1仍未批准与胰岛素联合应用。2010年中国糖尿病指南讲DPP-4抑制剂放在胰岛素促泌剂及α－葡萄糖苷酶抑制剂之后的二线治疗方案DPP-4作为2线治疗方案，但在2线治疗方案中，各个药物没有先后顺序，另外上图显示出DPP-4抑制剂或GLP-1可与胰岛素联合应用DPP-4抑制剂作为一线单药治疗，并且有明确的治疗选择顺序，无论是单药治疗还是联合治疗，由于其疗效及安全性，DPP-4抑制剂排在较前位置上述关于DPP-4对心血管获益的研究中，其原来设计的目的并不是以心血管事件发生率作为终点，而是在研究结束后再另外分析对心血管的影响，因此，这样的结果证据支持力度不强，因此目前更需要前瞻性研究以证实DPP-4抑制剂的心血管保护作用沙格列汀5mg联合二甲双胍显著提高达标率(24周)沙格列汀5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍27.0%(95%CI:17.0,36.7),P<0.0001HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立泽?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c<7%的患者比例CV-1209-ON-0161沙格列汀联合二甲双胍长达2年维持良好的血糖控制RavichandranS,etal.Diabetologia.2009;52[Suppl1]:S1–S550.0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8481220303750637689102周HbA1c(%)较基线平均改变-0.7%二甲双胍1500-2500mg+安慰剂二甲双胍1500-2500mg+安立泽5mg基线HbA1c8.0%这是一项在24周双盲随机对照试验基础上进行的长期延长试验(LTE)。在前24周的短期双盲试验阶段，743名患者(基线HbA1c8%)随机接受安立泽5mg(N=191)或安慰剂(N=179)联合稳定剂量二甲双胍(1500-2500毫克/天)治疗。上图显示根据LOCF(末次观察结转)分析法，安立泽5mg组(N=184)和安慰剂组(N=172)在随访102周后的结果。95%CI:-0.94%,-0.50%沙格列汀?联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周)沙格列汀+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍数据采用PP分析一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c6.5–10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/天)联合安立泽?(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性PP:按方案治疗B.G?ke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1c安立泽?5mg+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍n293293基线均值(%)7.57.5若组间差异的95%CI两端的上限<0.35%，则结论为非劣效Δ0.06%(95%Cl:-0.05,0.16)G?keB,etal.AmericanDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego,CAJune24–28,2011平均HbA1c自基线改变(%)时间(周)沙格列汀二甲双胍(n=423)格列吡嗪+二甲双胍(n=423)沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1c疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久(104周)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，随机加用安立泽?5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治疗52周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效CV-1209-ON-0161荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物的疗效相当McIntoshB,?etal.OpenMed.?2011;5(1):e35-48.?在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基线的变化差异(%,95%CI)治疗MTC评估(95%CrI)有益治疗有益安慰剂DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益DPP-4抑制剂联合二甲双胍不增加低血糖风险McIntoshB,?etal.OpenMed.?2011;5(1):e35-48.?0.0010.010.1110100中位数的比值比(95%CI)治疗MTC评估(95%Crl)磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益治疗有益安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加沙格列汀?长期治疗，低血糖风险显著低于格列吡嗪ScheenAJ.etal.ExpertOpinPharmacother.?2012?Jan;13(1):139-46.沙格列汀?+二甲双胍N=428格列吡嗪+二甲双胍N=430沙格列汀?+二甲双胍N=428格列吡嗪+二甲双胍N=430低血糖发生率(%)低血糖发生率(%)治疗52周治疗104周沙格列汀DPP-4抑制剂联合二甲双胍不影响患者体重McIntoshB,?etal.OpenMed.?2011;5(1):e35-48.?-5.0-2.502.55.0体重(kg)自基线变化(95%CI)治疗MTC评估(95%Crl)磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂a-糖苷酶GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素2.01(1.09,2.94)1.80(0.35,3.29)2.59(1.66,3.51)0.57(-0.45,1.60)-0.92(-2.35,0.51)-1.79(-3.43,-0.14)1.56(-0.46,3.63)2.96(0.96,5.00)有益治疗有益安慰剂SU、格列奈类、TZDs、胰岛素联合二甲双胍患者体重显著增加DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益Frederich等人对临床IIb和III期数据系分析指出安立泽?组急性心血管事件发生率1.1%（38/3356），对照组为1.8%（23/1251）心功能I、II级患者，安立泽使用经验有限，暂没有用于III、IV级心衰患者的报道沙格列汀对心血管的长期风险与获益将待SAVOR研究结果进一步揭示FrederichR,etalPostgradMed2010;122(3):16-27..沙格列汀是第一个接受并通过FDA心血管审查的药物沙格列汀安心降糖，不增加主要心血管事件正在进行的DPP-4抑制剂心血管终点研究SAVOR结果公布SAVOR安立泽?治疗糖尿病心血管事件的评估2010年05月启动评价对主要心血管事件的效应（~16500例高CV风险患者;>5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究2010年11月启动；活性对照剂(格列美脲)至首次出现主要心血管事件的时间(~6000高CV风险的患者;>5年研究)TECOS评价西格列汀的心血管结局研究2008年12月启动至第一次出现复合CV结果的时间(>14000例患者;记录CV疾病;>4年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究2009年09月启动至首次出现主要心血管事件的时间(~5400例急性冠脉综合征患者;5年)SAVOR研究研究目的长期、随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的IV期试验；目的是研究沙格列汀在CV并发症风险较高的T2DM患者治疗中的有效性和安全性：复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中；主要疗效目标是一项优效比较；主要安全性目标是一项非劣效性评价。SAVOR是符合FDA评价长期CV风险指导原则要求的上市后研究。CV，心血管；FDA，美国食品药品监督管理局；MI，心肌梗塞；T2DM，2型糖尿病。SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.SAVOR：一项国际多中心IV期研究北美洲加拿大 墨西哥 波多黎各美国太平洋澳大利亚非洲南非中东以色列南美洲阿根廷巴西智利 秘鲁欧洲捷克共和国 法国 德国 匈牙利 意大利 荷兰 波兰 西班牙 瑞典 英国亚洲中国 香港 印度 俄罗斯联邦台湾 泰国共计774个研究中心MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013;doi:10.1002/dmrr.2413[Epubaheadofprint]随机化比例：1:1，双盲根据eGFR给药所有其他降糖处方由治疗医生决定研究设计沙格列汀2.5或5mg/日安慰剂每6个月随访最后访视明确诊断的2型糖尿病同时有确诊的CVD（二级预防）或多重CV危险因素（一级预防）N~16500例主要终点CV死亡、非致死性MI、非致死性缺血性卒中持续时间由事件决定；本研究中要求出现1040例事件CV，心血管；CVD，心血管疾病；eGFR，估算肾小球滤过率；MI，心肌梗塞；T2DM，2型糖尿病。入组标准确诊T2DMHbA1c?6.5%且≤12.0%明确CVD病史或无CVD病史但合并多重心血管危险因素。确诊心血管疾病标准（二级预防）：?40岁确诊冠状动脉、脑血管或周围血管系统动脉硬化病史多重心血管危险因素标准（一级预防）：?55岁（男性）或?60岁（女性）血脂异常、高血压或正在吸烟a单纯具备多重心血管危险因素患者的比例应≤25%以确保入选样本有足够的心血管风险以达到研究目的CVD，心血管疾病；HbA1c，糖化血红蛋白；T2DM，2型糖尿病。SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.主要排除标准合并可能导致患者退出研究的非心血管并发症正在进行或曾接受（6个月内）肠促胰素类药物治疗a进行长期透析、肾移植或血清肌酐>6.0mg/dL的患者心血管或代谢危险因素无法控制ba包括DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂b在这一人群中难以检测任何干预治疗的效果（无论是有益还是有害），导致难以评估试验主要安全性和有效性目标CV，心血管；DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1，胰高血糖素样肽-1。SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.作者结论SAVOR患者人群糖尿病控制情况不同，抗糖尿病背景治疗不同，可以代表患有CVD或者合并存在CVD高危因素的全球糖尿病患者。MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013;doi:10.1002/dmrr.2413[Epubaheadofprint]SAVOR研究结果:试验设计与基线特征试验设计SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.中位随访时间:2.1年沙格列汀治疗组患者中断服用研究药物的比例比安慰剂组少SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.中位随访时间:2.1年18.4%患者曾中断服用研究药物(n=1,527)20.8%%患者曾中断服用研究药物(n=1,705)P<0.001基线特征:人口统计学特征参数沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)平均年龄65.0岁65.0岁女性33.4%32.7%白种人75.4%75.1%西班牙裔21.5%21.5%组间基线特征均衡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.约三分之二患者为男性,约四分之三患者为白种人基线特征:临床特征参数沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)病程中位数(年)10.310.3平均HbA1c8.0%8.0%已确诊的动脉粥样硬化疾病78.4%78.7%高血压81.2%82.4%血脂异常71.2%71.2%心梗病史38.0%37.6%平均BMI(kg/m2)31.131.2BMI>30kg/m2(%)53.7%53.4%组间基线特征均衡.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.基线特征:肾脏功能参数沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)平均eGFR(mL/min)72.5±22.672.7±22.6正常/轻度肾功能损伤(>50mL/min)84.4%84.4%中度肾功能损伤(30-≤50mL/min)13.6%13.6%重度肾功能损伤(<30mL/min)2.1%2.0%组间基线特征均衡Abbreviation:eGFR,estimatedglomerularfiltrationrate.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.大部分患者为肾功能正常或轻度肾功能损伤(84.4%).基线特征:降糖药物的使用参数沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)二甲双胍69.9%69.2%胰岛素41.6%41.2%磺脲40.5%40.0%噻唑烷二酮6.2%5.7%未用药4.1%4.8%组间基线特征均衡基线时绝大部分患者(超过95%)广泛使用降糖药物基线特征:心血管用药参数沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)他汀类78.3%78.4%阿司匹林75.5%75.0%血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)53.6%54.9%血管紧张素受体阻滞剂(ARB)28.2%27.6%组间基线特征均衡很大比例患者使用他汀类，阿司匹林和降压药物如ACEIs或ARBs.SAVOR研究结果:心血管终点主要复合终点:非致死性心梗(MI),或非致死性缺血性卒中,或心血管死亡终点2年事件发生率风险比(95%CI)P值非劣性P值优效性沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)CV死亡,非致死性心梗,或非致死性缺血性卒中613(7.3%)3.7/100患者-年609(7.2%)3.7/100患者-年1.00(0.89-1.12)<0.0010.99SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，沙格列汀在2年时不增加主要复合终点风险(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性检验;P=0.99优效性检验).沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.对于糖尿病CV终点研究，FDA要求95%置信区间上限<1.3主要复合终点:森林图0.20.512安慰剂更好HR1.00SAVORSupplementalAppendix.FDA.Guidanceforindustry.2008.非劣性0.891.12沙格列汀达到了主要安全性终点-非劣性沙格列汀未达到主要疗效终点-优效性1.395%置信区间上限越过1.095%置信区间上限<1.31.12为95%置信区间上限沙格列汀达到了主要安全性终点,证实了与安慰剂相比，在现有治疗方案（采用或未采用其他降糖药物治疗）中加入安立泽，不增加包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性缺血性卒中在内的主要复合终点的风险。与安慰剂相比，对于同一复合终点安立泽未达到优效性的主要的疗效终点。次要复合疗效终点:MACE+住院终点2年事件发生率风险比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)MACE+住院1,059(12.8%)6.6/100患者-年1,034(12.4%)6.5/100患者-年1.02(0.94-1.11)0.66MACE(主要冠脉不良事件)+住院定义为:心梗,缺血性卒中,或心血管死亡加如下任一原因入院的情况:心衰,冠状动脉血运重建,不稳定型心绞痛SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，沙格列汀在2年时不增加次要复合终点（MACE+住院）的风险(12.8%vs12.4%;P=0.66).次要复合疗效终点各组分：终点2-年事件发生率风险比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)CV死亡269(3.2%)260(2.9%)1.03(0.87-1.22)0.72心梗265(3.2%)278(3.4%)0.95(0.80-1.12)0.52缺血性卒中157(1.9%)141(1.7%)1.11(0.88-1.39)0.38心衰入院289(3.5%)228(2.8%)1.27(1.07-1.51)0.007冠脉血运重建入院423(5.2%)459(5.6%)0.91(0.80-1.04)0.18不稳定型心绞痛入院97(1.2%)81(1.0%)1.19(0.89-1.60)0.24SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.复合次要终点中的一项：心衰住院在沙格列汀组发生率高于安慰剂组心血管死亡中，心衰引起的死亡两组间无差异(沙格列汀44[0.5%]和安慰剂组40[0.5%])次要疗效终点:全因死亡终点2年事件发生率风险比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)全因死亡420(4.9%)378(4.2%)1.11(0.96-1.27)0.15SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.组间全因死亡率无统计学差异CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo赖晓阳教授主任医师、教授、硕士研究生导师南昌大学第二附属医院内分泌代谢科科主任中华医学会内分泌学会全国委员中国医师协会内分泌代谢分会常委江西省内分泌暨糖尿病学分会主任委员江西省中西医结合学会内分泌专业委员会副主委江西省骨质疏松暨骨矿盐疾病学分会副主任委员江西省药学会临床药物评价委员会常委《中国糖尿病杂志》（核心期刊）的编委《中华糖尿病杂志》（核心期刊）的编委《江西医药》杂志的编委等从指南变迁看DPP-IV抑制剂作用地位和临床应用南昌大学第二附属医院赖晓阳教授T2DM的三大主要问题：高血糖、胰岛素分泌受损、胰高糖素分泌过多AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.120600胰岛素?(μU/mL)100120140-60060120180240时间(分钟)胰高糖素(μg/mL)进餐36030024011080血糖(mg/%)非糖尿病?T2DM患者N=24;?N=14;?平均胰岛素值N=5.DM的缺陷餐后胰高糖素分泌过多胰岛素分泌受损高血糖DDP-4抑制剂：新一代的口服降糖药DuezH,etal.BiochemPharmacol.?2012?Apr1;83(7):823-32.抑制食欲和食物摄取延缓胃排空心血管保护增加胰岛素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激β细胞生长、增殖、存活减少β细胞凋亡抑制肝糖输出增加葡萄糖摄取DPP-4GLP-1降解失活DPP-4抑制剂2009ADA-EASD共识：DPP-4抑制剂未被列入一线和二线治疗NathanDM,etal.DiabetesCare.?2009?Jan;32(1):193-203.?由于临床数据有限，DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择诊断时：生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类生活方式+二甲双胍+强化胰岛素生活方式+二甲双胍+吡格列酮无低血糖体重增加/慢性心力衰竭骨量丢失生活方式+二甲双胍+GLP-1激动剂无低血糖体重减轻恶心/.呕吐生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类生活方式+二甲双胍+基础胰岛素一线治疗途径：证据充分的有效治疗二线治疗途径：证据不太充分的有效治疗第一步第二步第三步GLP-1：胰高糖素样肽-12009ADA/EASD2型糖尿病管理共识MET:metformin;SU:sulfonylurea.Nathanetal.DiabetesCare2009;32(1):193-203aSUotherthanglyburideorchlorpropamide.bInsufficientclinicalusetobeconfidentregardingsafety.NohypoglycemiaWeightlossNausea/vomitingLifestyleandMET+intensiveinsulinLifestyleandMET+basalinsulinLifestyleandMET+SUaAtdiagnosis:Lifestyle+METStep1Step2Step3LifestyleandMET+pioglitazoneNohypoglycemiaedema/CHFBonelossLifestyleandMET+GLP-1agonistbLifestyleandMET+pioglitazone+SUaLifestyleandMET+basalinsulinTier2:Lesswell-validatedstudiesTier1:Well-validatedcoretherapiesReinforcelifestyleinterventionsateveryvisitandcheckA1Cevery3monthsuntilA1Cis<7%andthenatleastevery6months.TheinterventionsshouldbechangedifA1Cis≥7%.2009AACE/ACE共识：关于DDP-4抑制剂的描述RodbardHW,etal.EndocrPract.?2009?Sep-Oct;15(6):540-59.DDP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性，减少肠促胰素(如GLP-1、GIP)的失活，从而提高有活性的GLP-1和GIP水平GLP-1水平提高可以增加餐后早相胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖输出，增加外周葡萄糖的摄取和代谢DPP-4抑制剂能够同时降低FPG和PPG临床试验中，DPP-4抑制剂的降糖疗效与二甲双胍、SU类相似由于GLP-1葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素作用，其单药治疗、与二甲双胍或TZDs联合治疗，低血糖风险是不显著的GLP-1：胰高糖素样肽-1；GIP：胃抑肽2009AACE/ACE共识：推荐DDP-4抑制剂作为单药和联合治疗的一线药物RodbardHW,etal.EndocrPract.?2009?Sep-Oct;15(6):540-59.当患者HbA1c介于6.5-7.5%时，推荐二甲双胍、TZDs、DPP-4抑制剂和α-糖苷酶抑制剂作为单药治疗肠促胰素类似物、DPP-4抑制剂、格列奈类或SU类作为双药联合治疗DPP-4抑制剂可作为三药联合治疗的基础用药2009英国NICE指南MET+GLP-1orDPP-41,10orTZD2SUorGlinide4,52009年AACE/ACE2型糖尿病治疗流程AACE/ACE2009DiabetesAlgorithmForGlycemicControl.Availableat:http://www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithmPPT.pdf. 可能不适用于所有病人. 对糖尿病人和A1c<6.5%的患者,可以考虑使用的治疗方案. 如果不能安全达到A1c目的.1 DPP-4if↑PPG和↑FPG或GLP-1if↑↑PPG.2 TZD代谢综合征和非酒精性脂肪肝病(NAFLD).3 AGIif↑PPG4 Glinideif↑PPGorSUif↑FPG5 推荐使用低剂量的促分泌素.6 a)停止使用多剂量的胰岛素和胰岛素促分泌素. b)可以使用餐后胰岛素的胰淀素类似物.7 当加入GLP-1或DPP-4减少50％的促分泌.8 如果A1C<8.5％,应谨慎使用引起低血糖的处方药.9如果糖化血色素>8.5％，接受双重治疗的患者，应当考虑使用胰岛素.A1c6.5–7.5%MonotherapyDualTherapyTripleTherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapy8TripleTherapy9A1c7.6–9.0%A1c>9.0%DrugNa?veINSULIN±OtherAgent(s)6INSULIN±OtherAgent(s)6SymptomsNoSymptoms生活方式改变METDPP-41GLP-1TZD2AGI3MET+GLP-1orDPP-41±SU7TZD2GLP-1orDPP-41±TZD2UnderTreatmentMET+GLP-1orDPP-41TZD2GlinideorSU5TZD+GLP-1orDPP-41MET+ColesevelamAGI3MET+GLP-1orDPP-41+TZD2GlinideorSU4,7MET+GLP-1orDPP-41+TZD2GLP-1orDPP-41TZD2±SU7INSULIN±OtherAgent(s)62-3Mos.INSULIN±OtherAgent(s)62-3Mos.2010年中国2型糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会2010年中国2型糖尿病防治指南2012年ADA-EASD最新立场声明：药物选择要综合考虑五大因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.药物选择考虑顺序：疗效(↓HbA1c)低血糖体重不良反应花费2012ADA-EASD立场声明：DPP-4抑制剂地位提升，成为二线治疗药物之一InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.新声明中DDP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的地位提升，由于其降糖的综合优势，成为和SU、TZDs、胰岛素并列之选2012ADA/EASD高血糖管理共识S.E.Inzucchietal.Diabetologia(2012)55:1577–15962013AACE糖尿病管理共识GarberAJetal.EndocrPract..2013?May-Jun;19(3):536-57.?DPP-4抑制剂的心血管作用荟萃分析指出，DPP-4抑制剂能减少心血管事件发生风险MACE：主要心血管事件MonamiM,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):112-20.DPP-4抑制剂的心血管作用目前正在进行的以心血管终点事件作为目的的临床研究最近报道指出，沙格列汀组受试者所出现的不良心血管事件(如心脏病发作和中风）与安慰剂组一致，似乎并未能未能证实DPP-4抑制剂可能带来的心血管方面的获益OfriMosenzonetal.EurHeartJSuppl?(2012)?14(supplB):?B22-B29.http://www.astrazeneca.com/Media/Press-releases/Article/20130619-astrazeneca-and-bristolmyers-squibb-announce-topline.2013Jun.传统SU类和DDP-4抑制剂指南中的地位变迁指南关于SU类的推荐关于DDP-4抑制剂的推荐2009ADA-EASD共识二线选择仅用于特定患者2012年ADA-EASD声明二线选择二线选择2013AACE一线慎择一线选择DPP-4抑制剂的显著特征疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.HbA1c安立泽?5mg安慰剂n10392基线均值(%)8.07.9一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立泽?2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化沙格列汀5mg安慰剂P<0.0001校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化(%)Δ-0.65%沙格列汀单药治疗——显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)?P=0.0074?????P=0.0009CV-1209-ON-0161沙格列汀5mg单药治疗显著提高患者达标率(24周)沙格列汀5mg安慰剂一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立泽?2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c<7%的患者比例RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%14%,P=0.0443CV-1209-ON-0161沙格列汀联合二甲双胍——显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.沙格列汀5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立泽?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1CΔ-0.83%(95%CI:-1.02,-0.63)P<0.0001??P≤0.0001??CV-1209-ON-0161CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo由于缺乏足够的临床疗效证据，以及价格较高，2009ADA/EASD指南上并未提出DPP-4抑制剂的地位英国权威组织NICE关于糖尿病药物指南指出，DPP-4抑制剂可替代磺脲类而作为2线治疗方案同年的AACE/ACE指南却将DPP-4列在一线治疗，由于其安全性较好。但当年DPP-4或GLP-1仍未批准与胰岛素联合应用。2010年中国糖尿病指南讲DPP-4抑制剂放在胰岛素促泌剂及α－葡萄糖苷酶抑制剂之后的二线治疗方案DPP-4作为2线治疗方案，但在2线治疗方案中，各个药物没有先后顺序，另外上图显示出DPP-4抑制剂或GLP-1可与胰岛素联合应用DPP-4抑制剂作为一线单药治疗，并且有明确的治疗选择顺序，无论是单药治疗还是联合治疗，由于其疗效及安全性，DPP-4抑制剂排在较前位置上述关于DPP-4对心血管获益的研究中，其原来设计的目的并不是以心血管事件发生率作为终点，而是在研究结束后再另外分析对心血管的影响，因此，这样的结果证据支持力度不强，因此目前更需要前瞻性研究以证实DPP-4抑制剂的心血管保护作用研究证实了此类药物的心血管安全性，相较磺脲类药物，依然具有较大优势，期待更多的研究证实DPP-4抑制剂的心血管获益左图显示的是经过24周治疗，A1c的变化，右图显示的是FPG和PPG的变化，研究中服用安立泽的糖尿病患者血糖水平较低，HbA1c均值8.0%。从左图我们可以看到安立泽组A1c基线为8.0%，经过24周的治疗，A1c较基线下降了0.46%，安慰剂组升高了0.19%。故安立泽相对于安慰剂单药治疗可以显著降低A1C。从右图我们可以看到，经过24周的治疗，安立泽相对于安慰剂可以显著降低FPG和PPG。这是该项研究对达标率的影响，安立泽5mg单药治疗有效提高基线较低患者达标率，达标率可达38%，与安慰剂相比有显著性差异。治疗24周后，安慰剂组HbA1c上升0.13%，安立泽联合二甲双胍组下降0.69%（P<0.0001),同时，FPG与PPG也明显下降。二甲双胍血糖控制不佳的患者，联合安立泽有效降低血糖。这是该项研究中两组患者达标率的情况，与安慰剂组相比，安立泽5mg组达标率显著增加（43.5%vs.16.6%P<0.0001)。安立泽联合二甲双胍进一步提高达标率。安立泽与磺脲类药物格列吡嗪的头对头研究。结果表明，安立泽联合二甲双胍治疗使HbA1c降低0.74%，格列吡嗪联合治疗降低0.80%。二者疗效相当。说明安立泽联合二甲双胍降糖疗效并不劣于磺脲类药物联合治疗。本实验设计为非劣效性实验，结果表明：安立泽?联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，持续使用2年，能有效降低血糖。格列吡嗪虽然早期血糖下降幅度较大，但随着时间延长，血糖控制越来越差，可能与磺脲类药物继发性失效有关，同时，起初血糖下降幅度较大，可能引发低血糖。安立泽长期平稳有效控制血糖。SAVOR-TIMI53研究目的SAVOR-TIMI53研究是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多国参与的IV期试验。本研究设计的目的是研究沙格列汀在CV并发症风险较高的T2DM患者治疗中的有效性和安全性。本研究使用一种复合终点，包括CV死亡、非致命性心肌梗塞（MI）或非致命性缺血性卒中。本试验的主要疗效目标是确定，作为一项优效比较，在当前背景治疗的基础上增加沙格列汀，与安慰剂比较，能否使复合终点减少。本试验的主要安全性目标是，在2型糖尿病患者中使用沙格列汀时观察到的复合终点的发生率与安慰剂组相比，建立的估计风险比的双侧95%置信区间的上限低于1.3。SAVOR-TIMI53研究是最早根据美国食品药品监督管理局（FDA）监管要求评估糖尿病治疗新药长期CV风险的药物研究之一。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.MosenzonOetal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinMosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[EpubaheadofprintSAVOR-TIMI53：一项多国多中心IV期研究如本幻灯片所示，SAVOR-TIMI53试验包括全世界范围内位于26个国家和6大洲中的共计774个试验中心。SAVOR-TIMI试验入组从2010年5月开始。参考文献MosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[EpubaheadofprintClinicaltrials.gov,NCT01107886.Availableat:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=SAVOR&rank=1研究设计SAVOR-TIMI53研究的合格入组者应为确诊为2型糖尿病的患者，伴既往心血管事件史，或伴多种心血管风险因素，从未接受过治疗或接受降血糖药治疗（但含有肠促胰岛素的治疗方案除外）的患者，按1：1比例双盲随机分组，分别予沙格列汀5mg/日（中/重度肾功能不全者予2.5mg）或匹配的安慰剂。随机化按一级预防与二级预防，以及肾功能情况分层。研究预计总共入组约16500例2型糖尿病患者。随机分组后，患者每六个月进行随访。研究持续时间需要累积出现1040例事件决定。ReferenceSciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.ReprintedfromAmericanHeartJournal;Volume162,Number5;SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,StegPG,DavidsonJ,HirshbergB,OhmanP,PriceDL,ChenR,UdellJ,RazI;“TheDesignandRationaleoftheSaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientswithDiabetesMellitus-ThrombolysisinMyocardialInfarction(SAVOR-TIMI)53Study;Page821;Copyright2011,withpermissionfromElsevier.入组标准SAVOR-TIMI53研究入组患者需要具有确诊的2型糖尿病（T2DM）、HbA1c?6.5%且≤12.0%、具有明确CVD病史或无CVD病史但合并多重心血管危险因素。单纯具备多重心血管危险因素患者的比例应≤25%以确保入选样本有足够的心血管风险达到研究目的。为符合确定的CVD标准，患者必须?40岁，且具有证实的动脉粥样硬化病史，包括冠状动脉、脑血管或外周血管系统。符合多种危险因素标准的患者必须?55岁（男性）或?60岁（女性），且具有?1种以下的危险因素：血脂异常、高血压或正在吸烟。在SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162(5):818–825.e6.的在线附录A中列出了完整的入选和排除标准（http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(11)00622-3/abstract）。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.主要的排除标准SAVOR-TIMI53研究的主要排除标准是合并可能导致患者退出研究的非心血管并发症；正在进行或曾接受（6个月内）肠促胰素类药物治疗，例如二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和/或胰高糖素样肽1（GLP-1）激动剂；进行长期透析和/或肾移植和/或血清肌酐>6.0mg/dL；另外，排除具有心血管或代谢危险因素无法控制的患者，因为在这一人群中难以检测任何干预治疗的效果（无论是有益还是有害），导致难以评估试验主要安全性和有效性。参考文献SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.结论SAVOR-TIMI53患者人群糖尿病控制情况不同，抗糖尿病背景治疗不同，可以代表患有CVD或者合并存在CVD高危因素的全球糖尿病患者，并且可以很好地确定沙格列汀对于CV事件的作用。参考文献MosenzonO,RazI,SciricaBM,etal.BaselinecharacteristicsofpatientpopulationinthesaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinpatientswithdiabetesmellitus(SAVOR)-TIMI53Trial.DiabetesMetabResRev.2013Marx.doi:TBD.[Epubaheadofprint]Sheet1
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