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1. DC-CIK细胞治疗技术简介 1.1. 肿瘤的生物治疗－第四种肿瘤治疗模式 肿瘤的生物治疗是指应用生物技术，通过调节和增强肿瘤患者机体的免疫功能，从而达到治疗目的一种技术。肿瘤生物治疗能系统杀灭肿瘤细胞，有效解决其转移和扩散，克服了手术、放化疗三大传统治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”等弊端，是国际公认的有希望完全消灭肿瘤细胞的第四大新技术疗法。 肿瘤生物治疗技术主要分为 “主动免疫细胞治疗”和“过继免疫细胞治疗”两大类。 主动免疫细胞治疗，即给患者回输能在体内激发抗肿瘤活性的细胞如树突状细胞（Dendritic Cell, DC） 疫苗，旨在诱导自身的免疫系统对肿瘤产生特异和长期持久的免疫反应； 过继免疫细胞治疗，即给患者回输具有内在抗肿瘤活性的细胞，如细胞因子诱导的杀伤（Cytokine-Induced Killer, CIK）细胞。 DC-CIK技术是目前发展最成熟，应用最广泛的肿瘤生物治疗技术。 1.2. 什么是树突状细胞？ 树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）是迄今为止发现的功能最为强大的抗原提呈细胞，其可把肿瘤的相关信息提呈给人体内正常存在的具有杀伤肿瘤活性的细胞，在人体的免疫系统里扮演近似“雷达”的角色，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。 以适当形式的肿瘤抗原加载的DC疫苗能够激活可识别、杀伤肿瘤细胞的抗原特异性T细胞，并可产生免疫记忆效应。近年来，大量的临床试验研究也取得令人鼓舞的结果，显示了DC疫苗抗肿瘤免疫治疗的巨大应用前景。 2010年5月，美国FDA正式批准Dend 1.3. 什么是CIK细胞？ CIK细胞是Cytokine Induced Killer cells的缩写，中文名称是“细胞因子诱导的杀伤细胞”。CIK细胞是外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子共同诱导培养后产生的免疫效应细胞群，其同时具有T细胞和NK细胞这两种人体内主要抗肿瘤活性细胞的效应，具有扩增能力强，杀伤活性高，体内抗病毒、抗肿瘤效果好的特点。 1.4. 什么是DC－CIK细胞治疗技术？ DC—CIK细胞生物免疫治疗技术是指联合运用功能最强大的抗原递呈细胞DC和目前已知活性最高的免疫效应细胞CIK两者的优势，从特异性和非特异性免疫两个方面恢复正常的抗肿瘤免疫反应，达到“1＋1>2“的效果。DC-CIK细胞治疗技术涉及DC、CIK两种细胞，临床操作过程非常简捷，DC细胞腹股沟皮内注射，CIK细胞静脉回输。 1.5. DC－CIK细胞治疗技术的国内外现状 国际上，已在大规模的开展应用DC疫苗治疗肿瘤的临床试验，已有近50项临床研究结束，展现了良好的应用前景，最值得一提的便是2010年4月，美国Dendreon公司治疗前列腺癌的DC疫苗Provenge获得了美国FDA的批准，成为首个可以应用于临床治疗的DC疫苗。 国内，DC疫苗联合CIK治疗肿瘤作为第三类医疗技术得到了非常广泛的开展，保守估计，已有上百家医院开展了该项技术的临床应用。 DC－CIK细胞治疗技术作为肿瘤治疗的新方法，有望为肿瘤的治疗带来突破，国内外同行均在积极开展，已结束的研究证明该疗法是安全、有效的。 2. Cellonis 的特色 影响DC-CIK细胞治疗技术最终疗效的因素众多， 2004年世界著名杂志《自然》上发表的一篇关于DC疫苗的综述性文章《Dendritic cell immunotherapy: mapping the way》为我们就此作了详细介绍. 我们可以将这些因素归类如下 (一) 细胞 (1) DC负载的抗原 (2) DC的成熟度 (3) DC的细胞亚型 (二) 临床 (1) 细胞注射的途径 (2) 细胞注射的数量 (3) 细胞注射的频率 上述这些因素均非常重要，其中，DC靶向的抗原是这些因素中最核心的，这是由DC疫苗的治疗原理决定的：杀灭肿瘤最终需要靠杀伤性T细胞，T细胞如何活化，识别肿瘤，就是通过DC负载的抗原。通俗的讲，DC就是贴标签，DC负载什么，T细胞就杀灭什么。下面将为您重点介绍Cellonis的特色－靶向肿瘤干细胞的DC－CIK细胞治疗技术。 2.1. 靶向肿瘤细胞/肿瘤干细胞的DC-CIK细胞治疗技术 肿瘤干细胞学说是近年来提出的一种新理论，为治疗肿瘤提供了新的思路。肿瘤干细胞学说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞，即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭，但肿瘤仍然会面临着复发的可能并且对治疗更具抵抗性。鉴于肿瘤干细胞的特性，开发针对肿瘤干细胞的药物以及治疗方法对于癌症的临床治疗具有非常重要意义。 近年来，更有学者提出化疗是癌症复发的根源，普通肿瘤细胞在化疗“刺激”下可转化为肿瘤干细胞，引起肿瘤复发。目前，国内外现在开展的树突状细胞疫苗治疗肿瘤基本都采用肿瘤多肽或者肿瘤裂解物负载DC，之后再免疫接种患者的方式治疗，均没有负载肿瘤干细胞。考虑到肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生、复发的根本原因，因此，我们最大的特色在于增加了肿瘤干细胞的负载。应用靶向肿瘤细胞和肿瘤干细胞的细胞治疗技术，可特异性杀灭肿瘤细胞及肿瘤干细胞，有望从根本上治愈肿瘤。为肿瘤治疗提供了一种非常有价值的治疗方法，为肿瘤患者带来了新的选择与希望。 目前，在全球范围内，仅有少数研究机构开展靶向肿瘤干细胞的DC细胞治疗技术的研究，Cellonis 公司 的技术具有较高的技术领先优势，解决了肿瘤干细胞的分离和实验室建系的技术难题；同时，该技术还包 括诱导肿瘤干细胞的多重耐药性和辐射耐受性，因而，经这种肿瘤干细胞负载的DC不仅可特异性的杀灭肿 瘤干细胞，而且对于已产生多重耐受性的肿瘤细胞/干细胞，也具有杀伤作用。 现阶段，Cellonis公司已经建立了成熟的神经胶质瘤、乳腺癌肿瘤干细胞分离、培养方法，结合其DC细胞 平台技术，创新开发出了靶向神经胶质瘤、乳腺癌肿瘤干细胞的DC细胞疫苗技术。应用此项技术已经与北 京军区总医院附属八一脑科医院合作开展治疗了近百例胶质瘤患者，取得了良好的治疗效果，而其它研究 机构的研究尚处于实验室研究阶段。 更有意义的是，Cellonis与北京军区总医院附属八一脑科医院合作建立了国内首家胶质瘤干细胞库，用以 分离、培养、储存患者自身的胶质瘤干细胞，既解决了胶质瘤抗原稀缺的问题，同时也为那些丧失手术机 会的患者提供了一个进行胶质瘤DC疫苗治疗的机会。 2.2. 靶向肿瘤细胞的DC-CIK细胞治疗技术 除胶质瘤、乳腺癌外，其他的实体肿瘤，我们采用靶向肿瘤细胞的DC-CIK疗法。该方法用肿瘤细胞特有的 抗原信息，致敏DCs，产生特有的携带肿瘤细胞抗原信息的DCs，特异杀伤肿瘤细胞。该种治疗方法适用于 几乎所有实体肿瘤，尤其是免疫原性较强的肿瘤如：前列腺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌 、神经胶质瘤、肠癌等。目前，应用靶向肿瘤细胞的DC－CIK细胞治疗技术，我们已治疗实体瘤合计200余例。期间，细胞质量稳定、临床应用安全，展现了良好的临床疗效。 2.3. 成熟的DC、CIK细胞制备技术及临床实施方案 前述提到的DC靶向的抗原固然是最核心的，但决定DC－CIK疗法最终疗效的其他环节如DC的成熟度、活化 以及注射剂量、途径等因素也非常重要。 Cellonis 公司在多年研发积淀的基础上，建立了成熟的DC、CIK细胞分离、培养技术及抗原负载技术，更 重要的是，Cellonis同时拥有完整、严格的质量控制系统，有效保障了抗原负载效率、出厂DC成熟度、细 胞数量以及活性等细胞质量核心指标的稳定、可靠。CIK细胞我们实现了少量采血即可规模扩增的技术， 解决了肿瘤患者采血量不宜过大的现实问题。 关于临床注射剂量、途径、频率等环节，我们也进行了长期的研究、摸索，总结出了一套有效、安全临床 应用方案，保证细胞疗效达到最佳。 2.4. 分子检测指导下的DC－CIK细胞治疗技术 2011年3月《Clinical Cancer Research》发表的一项应用树突状细胞免疫治疗胶质母细胞瘤的研究结果 表明接受免疫治疗后的效果十分理想，中位生存期31.4月，明显高于常规放化疗患者的18.6月，并且有3 例初发GBM患者随访时间大于6年，而这3例患者均表达肿瘤基因mesenchymal gene。 这提示个别基因的表达与DC疫苗治疗的结果是密切相关的。这也与我们临床观察到的现象相一致。同样的 治疗方案，相似的病情，但有的患者疗效显著优于其他人。 Cellonis建立了相关的基因检测技术以及基因谱，这对于指导治疗及预后均有重要意义。 2.5. 总结 目前，国内开展DC-CIK细胞治疗技术治疗肿瘤的医院不下百家，Cellonis的特色、优势就在于Cellonis拥 有成熟的细胞制备技术及完善的临床实施方案，而且是全球少数几家可以掌握肿瘤干细胞分离、培养及建 立细胞系技术的机构之一，并且将此技术与DC疫苗技术有机结合，迅速转化于临床，治疗胶质瘤显示了非 常好的应用前景。 3. 技术集成－DC、CIK分离培养试剂盒 DC-CIK细胞治疗技术临床应用过程十分简捷，但DC、CIK细胞的实验室制备过程却非常繁琐、复杂，一个 患者一个疗程细胞的培养需耗时14天左右，涉及操作步骤有上百步，技术人员需具备丰富的细胞培养经验 方能保证细胞质量的稳定以及可重复性。 Cellonis经过长期的研究，创新开发了DC、CIK分离培养试剂盒，这不是简单的细胞制备技术的集成，而 是一个创新的产品，是DC、CIK培养的完整解决方案。其不仅有效解决了DC、CIK培养繁琐、复杂以及需高 技术水平技术人员的难题，而且培养得到的细胞质量较传统的DC、CIK细胞制备技术有了进一步的提高。 2012年4月，此试剂盒获得了SFDA的批准，为众多有意开展DC、CIK疗法的机构提供了解决方案。 试剂盒的特点： ① 合法－经过SFDA批准 ② 方便－技术集成，省时省力 ③ 稳定－标准化SOP ④ 改进－细胞质量进一步提升 ⑤ 首家－国内首家拥有DC、CIK分离试剂盒 ⑥ 全面－系列解决方案 4. 靶向胶质瘤干细胞的DC－CIK细胞治疗技术疗效总结 在Cellonis已治疗的患者MRI复查中，部分患者出现肿瘤缩小，部分无明显进展，部分复发患者由治疗前 的迅速进展，转为进展缓慢。长期疗效正在进一步观察之中；所有治疗均未观察到严重不良反应。 (1) 李××，女，47岁，河南人，星形细胞瘤III-IV级 因“左手麻木、乏力，口角右斜，饮水呛咳2月余”于2011年9月4日入院。患者入院前2月无明显诱因出现 左手麻木、乏力，未予重视。随后逐渐出现口角轻度右斜，偶尔出现饮水呛咳，伴有轻度头部胀痛，无恶 心、呕吐。进行头颅MRI检查提示：右侧颞顶叶占位性病变。入院后完善相关检查，于2011年9月7日在全 麻下行右侧颞顶叶占位性病变切除术后，术中留取肿瘤组织进行胶质瘤干细胞的培养。术后给予抗感染、 止血等对症支持治疗。术后病理回报：星形细胞肿瘤（WHO III-IV级）。术后1个月，进行了为期一个月 的靶向胶质瘤干细胞的树突状细胞疫苗联合CIK细胞的免疫治疗，免疫治疗期间同步口服替莫唑胺化疗。 免疫治疗过程中，患者无头痛、发热、腹泻、皮疹等症状，无神经系统体征变化，亦无注射部位红肿等。 免疫治疗后继续口服替莫唑胺化疗，同时进行了一个疗程的放射治疗。免疫治疗后4个月返院复查MRI，未 见复发。 (2) 朱×× ，女，46岁，河北人，间变型少突胶质细胞瘤III级 因“左侧肢体活动不利20天，头痛1周”于2011年10月6日入院。患者入院前20天无明显诱因出现左侧肢体 活动不利，未给予特殊治疗。入院前1周出现头痛症状，左侧肢体活动不利加重，到当地医院行头颅MRI提 示：右侧额叶及颞叶异常信号影，考虑为胶质瘤。入院后完善相关检查，于2011年10月10日在全麻下行右 侧额颞顶叶占位性病变切除术后，术中留取肿瘤组织进行胶质瘤干细胞的培养。术后给予抗感染、止血等 对症支持治疗。术后病理回报：间变型少突胶质细胞瘤（WHO III级）。术后1个月，进行了为期一个月的 靶向胶质瘤干细胞的树突状细胞疫苗联合CIK细胞的免疫治疗。免疫治疗过程中，患者无头痛、发热、腹 泻、皮疹等症状，无神经系统体征变化，亦无注射部位红肿等。免疫治疗后进行了一个疗程的放射治疗。 免疫治疗后4个月返院复查MRI，提示右侧顶叶病灶明显较小，强化范围较小。 (3) 患者Guy，男，48岁，加拿大人，脑胶质瘤术后复发2月。 患者术后，肿瘤复发2月余， 2009年12月接受了2个疗程的靶向脑胶质瘤干细胞的免疫治疗，到今天为止 ，肿瘤仍然保持稳定，IV 级复发胶质瘤能保持肿瘤无进展生存26个月，显示了非常好的治疗效果。
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