痛风症的治疗1、服用排尿酸的药物丙磺舒、水杨酸、欣可芬机理:抑制肾小管对尿酸的重吸收,从而促进尿酸的排出 OH|CNNC |||CHHCCN NH次黄嘌呤OH |HCCN C|||NHCCN NH别嘌呤醇2、别嘌呤醇(次黄嘌呤类似物)机理:1)抑制 黄嘌呤氧化酶2)生成别嘌呤醇核苷酸,消耗PRPP,嘌呤核苷酸合成 减少第二节嘧啶核苷酸代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成补救合成CN CCCN123456AspGlnCO2(一)嘧啶核苷 酸的从头合成部位:胞液原料:Asp,Gln,CO2,5-磷酸核糖过程:先合成嘧啶环,再加磷酸核糖先苦后 甜(1)尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成(2)CTP的合成(3)dTMP的合成第八章核苷酸代谢北京大学医学部生化系 陈颢1.核酸合成的原料(最主要功能)2.构成能量物质(ATP、GTP)3.参与代谢调节(cAMP、cGMP)4.组 成辅酶AMP是NAD、FAD、辅酶A的组成成分5.多种活化中间代谢物的载体UDP-葡萄糖参与糖原合成CDP-胆碱、CDP -二酰甘油参与合成磷脂核苷酸的生理功能DNAUracilThymineCytosineAdenineGuanosin e123456789123456789123456123456 123456核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢合成分解合成分解从头合成补救合成从头合成补救合 成第一节嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成肝、小肠粘膜、胸腺补救合成脑、骨髓1 .部位:胞液2.关键酶:PRPP合酶、酰胺转移酶3.原料:磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、一碳 单位(甲酰基)4.过程:(一)嘌呤核苷酸的从头合成(2)原料 AMPIMPGMP(1)11步 反应2步反应(1)IMP的合成(11步)核糖-5-磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)ATPAMPPRPP合酶谷氨酰 胺谷氨酸酰胺转移酶核糖胺-5-磷酸(PRA)PRA9H2O环水解酶O ||H2N-CNC ||CHO=C-N-CHHN |R-5’-P5甲酰基咪唑4甲酰胺核苷酸(FAICAR) O||CNHN1C| ||CHHCCNN |R-5’-P次黄嘌呤核苷酸 (IMP)32456789步骤省略310步嘌呤环的N、C元素来源甘氨酸中间站两侧挂一碳天上 冒气地上长谷氨左上伸出天冬氨甘氨酸C NNC|||CC CNN天冬氨酸一碳单位谷氨酰胺一碳单位12 3456789N10-甲酰FH4N5,N10-甲炔FH4CO2O ||CNHNC||| CHHCCNN |R-5’-PHOOCCH2CHCOOH |NH| CNHNC |||CHHCC NN| R-5’-PNH2| CNHNC|||CHHC CNN| R-5’-P天冬氨酸Mg2+GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 延胡索酸腺苷酸代琥珀酸AMP(2)AMP和GMP的合成IMPO|| CNHNC|||CH CC||NNOH| R-5’-PXMPNAD+H2OIMP脱氢酶谷氨酰胺 谷氨酸GMP合成酶ATPO||C NHNC|||CHHC CNN| R-5’-PIMPGMPO|| CNHNC|||CH CCNN |R-5’-PNH2NADH+H+(3)AD P、ATP及GDP、GTP的生成激酶AMP激酶ADP ATPATPADPATPADP激酶GMP 激酶GDPGTPATPADPATP ADP(二)嘌呤核苷酸从头合成的特点1.关键酶:PRPP合酶、酰胺转移酶2.以核糖-5-磷酸为骨架,逐步合成嘌呤核苷酸( 先甜后苦)3.IMP是重要的中间产物4.先合成单磷酸核苷(NMP),在此基础上合成二磷酸核苷和三磷酸核苷(NDP,N TP)5.主要在肝脏进行,其次是小肠粘膜和胸腺(三)嘌呤核苷酸从头合成的调节-反馈调节(1)IMP、AMP、GMP(-)PR PP合酶酰胺转移酶(2)5磷酸核糖(+)PR PP合酶PRPP(+)酰胺转移酶(3)AMP(-)腺苷酸代琥珀酸合成酶GMP(-)IMP脱氢 酶(4)GTP促进AMP生成,ATP促进GMP生成,保持平衡IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMP GDPGTP嘌呤核苷酸从头合成的调节++--(四)补救合成途径(重新利用) 细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸1.特点:过程简单,原料和能量消耗少2.方式:(1)嘌呤 +PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(2)嘌呤核苷磷酸化 激酶BRP腺嘌呤+PRPPAMP+ PPi次黄嘌呤+PRPPIMP+PPi鸟嘌呤+P RPPGMP+PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT :腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶AMP腺苷激酶ATP ADP腺嘌呤核苷3.生理意义:(1)减少能量和原料的消耗(2)不能进行嘌呤从头合成的组织利用补救 途径合成嘌呤核苷酸脑、骨髓自毁容貌征:HGPRT缺失Lesch-Nyhansyndrome,又称为自毁容貌综合征 。属X-连锁隐性遗传,仅发现于男性。发病率为1/30万。患儿出生正常,8个月到1岁时出现肌张力障碍,指痉病和舞蹈症。患儿2-3岁开 始强制性地吸自己的手指,嘴唇和口腔粘膜,并侵害他人,必须捆绑其双手或拔掉牙齿。故称为自毁容貌综合症。患儿还表现为高尿酸血症,约在 十二岁左右夭折。本病患者由于缺乏HGPRT,因此合成IMP和GMP的量不足,则不能维持神经系统的正常功能,从而导致了神经功能的异 常。HGPRT的缺乏同时使中枢神经系统中次黄嘌呤和黄嘌呤合成过多进而使尿酸合成过量,产生高尿酸血症。IMP腺苷酸代琥珀酸XM PAMPGMP腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NH3NADP+NH3NADPHAMP、GMP、IMP的相互转变 (五)嘌呤核苷酸的相互转变(保持平衡)CH2碱基 CH2碱基|O| |O|| | ||H——H H——HOHOH OHHPP PPNADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸还原酶NDPdNDP(六)脱氧核糖核苷酸的生成(嘌呤、嘧 啶)特点:在二磷酸核苷(NDP?dNDP)水平上进行甲基化ADPGDPCDPUDP核糖核苷酸还原酶dADP dGDPdCDPdUDPATPADPdATPdGTPdCTPdUMPdTMPdTDPdTTP特殊情况嘌呤 、氨基酸和叶酸的类似物“以假乱真”干扰嘌呤核苷酸的合成(抗肿瘤)(七)嘌呤核苷酸的抗代谢物1、6-巯基嘌呤(6-MP) O||CNHNC |||CHHCCNN H次黄嘌呤SH| CNHNC||| CHHCCNN H6-MPONH2|| |H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH谷氨酰胺 ONH2|||N+=N -CH2-C-O-CH2-CH-COOH氮杂丝氨酸2、氮杂丝氨酸3、氨喋呤、氨甲喋呤R作用机 理:竞争性抑制二氢叶酸还原酶R=H氨喋呤R=CH3氨甲喋呤叶酸PRPP PRA甘氨酰胺甲酰甘氨酰 甲酰甘氨谷氨酰胺核苷酸 胺核苷酸脒核苷酸5-氨基咪唑 5甲酰氨基咪唑IMP从头合成 -4-甲酰胺核苷酸-4-甲酰胺核苷酸 AMP腺嘌呤 PPiPRPPI MP次黄 嘌呤PPiPRPP GMP鸟嘌呤 6MPMTXMTX氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸6MP6MP6MP6MP氮杂丝氨酸补救合成1.过程(类似于食物中核苷酸的消化)二、嘌呤核苷酸的分解代谢AMPGMP次黄嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤脱氨酶尿酸黄嘌呤氧化酶正常人血尿酸20-60mg/L男45mg/L女35mg/L2.嘌呤核苷酸的代谢终产物尿酸水溶性很差血尿酸>80mg/L结晶沉积于软组织、关节腔、肾痛风性关节炎、肾结石痛风症临床表现:脚趾、踝关节、脚背疼痛原发性痛风症先天性代谢缺陷性疾病家族性、男性居多原因:HGPRT活性降低,嘌呤碱重新利用受阻,从头合成加速;PRPP合酶活性增高,从头合成加速嘌呤生成、分解增加---尿酸继发性痛风症某些疾病状态下体内核酸大量分解白血病、恶性肿瘤、溶血性贫血肾功能障碍使尿酸排出受阻酗酒、高嘌呤饮食 |
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