哮喘与平喘药合理应用AsthmaandAntiasthmaticDrugs广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollegeAsthma支哮基本病理：炎症细胞浸润、粘膜下组织水肿、气道反应性亢进等。抑制气道炎症及炎症介质是治疗根本。PathogenesisThe“Tip”oftheIcebergPathogenesisPathogenesisPathogenesis组胺白三烯前列腺素阳离子蛋白蛋白酶细胞因子IL-4,IL-5DrugTherapy缓解药物：短效β2受体激动剂，抗胆碱能药物，短效茶碱，注射用肾上腺素。控制药物：糖皮质激素，肥大细胞膜稳定剂，长效β2受体激动剂，缓释茶碱，抗白三烯类药物。BetaAgonistBetaAgonist平滑肌舒张BetaAgonistBetaAgonist短效药物沙丁胺醇salbutamol特布他林terbutaline肾上腺素adrenaline异丙肾isoprenaline几分钟到4小时长效药物福莫特罗formoterol沙美特罗salmeterol10-12小时BetaAgonist激动β2受体，激活AC，增加cAMP浓度，游离钙离子减少，松驰平滑肌。抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞释放过敏介质。增加气道的粘液纤毛清除能力及促进排痰。改善心血管血流动力学，降低肺动脉高压。抑制胆碱能神经介质的释放。改善呼吸肌收缩力。BetaAgonist心脏反应手指震颤：慢收缩纤维β2受体。低血钾：Na+-K+-ATP酶高血糖：肝糖元分解缺氧长期应用支气管平滑肌细胞β2受体减少，反应性增高，发作加重。BetaAgonist肾上腺素adrenaline对α、β受体都有强大激动作用。仅皮下注射，以缓解支哮急性发作。异丙肾上腺素Isoprenaline对β1和β2受体无选择性。平喘作用强大，可吸入给药。不良反应多。BetaAgonist沙丁胺醇Salbutamol舒喘灵：选择性兴奋β2受体；口服或雾化吸入；吸入10-20%进入下呼吸道，吸入及吞咽入消化道均经肝代谢。缓释和控释剂型作用时间延长，适用于夜间哮喘发作。BetaAgonist克伦特罗Clebuterol：强效（100倍）选择兴奋β2受体；不良反应少。降低气道阻力。增强纤毛运动、促进痰液外排。口服吸收良好。BetaAgonist特布他林Terbutaline：可皮下注射，作用持久。较强大的肥大细胞膜稳定作用，β1受体作用为沙丁胺醇1/10。抑制子宫收缩。BetaAgonist福莫特罗formoterol；沙美特罗salmeterol：长效选择性兴奋β2受体；作用强而持久。也有抗炎作用，能抑制炎症细胞浸润和抑制炎症介质释放。用于慢性哮喘及慢阻肺。MAntagonistM1：气道的副交感神经节内、粘膜下腺体和肺泡壁。M2：动脉壁的胆碱能节后纤维的突触前膜上，属负反馈调节受体，可抑制Ach的释放。M3：气道平滑肌和粘膜下腺中。哮喘患者M1、M3上调，M2下调MAntagonistMAntagonistWanted支气管扩张作用。阻断内源性乙酰胆碱引起的支气管缩小。减少痰液分泌。Unwanted青光眼尿潴留口干口苦MAntagonist异丙基阿托品ipratropium：脂溶，不易吸收，不易通过细胞膜，不易耐受，短效，30min到4h。泰乌托品Tiotropium：对M3受体选择性高，作用更强，持效24+h。吸入给药，与β2受体激动剂有协同作用。主要用于COPD。Theophylline茶碱Theophylline、氨茶碱Aminophylline、胆茶碱CholineTheophylline、缓释片，控释片。Theophylline支气管扩张作用兴奋心肌作用中枢兴奋作用弱扩血管作用弱利尿作用增加胃酸产生Theophylline抑制PDE，升高cAMP浓度?内源性腺苷拮抗剂?刺激内源性儿茶酚胺的释放?兴奋骨骼肌，减轻呼吸肌疲劳？兴奋心肌，增加心输出量，扩张冠脉？松驰平滑肌？抗炎作用?Theophylline血药浓度高于>110umol/L副作用增加。恶心、呕吐—部分特异质、部分剂量相关。失眠—抵消午后服药的优点。心律失常—IV有引起猝死。惊厥—血药浓度>200umol/LTheophyllineProlong年龄肝病心脏疾病西米替丁大环内脂类抗生素喹诺酮类抗生素Shorten吸烟饮酒抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平。利福平。Theophyllineβ2受体激动剂或激素使用疗效不佳时增加选用。本药安全范围小，高剂量使用时应强制监测血药浓度。有证据表明低剂量也有疗效。也可用于COPD禁忌症：过敏、低血压、心动过速、心肌梗死、甲亢、胃溃疡和癫痫患者。Corticosteroids丙酸氟替卡松fluticasonepropionate,FP二丙酸倍氯米松beclomethasonedipropionate,BDP布地奈德budesonide,BUD曲安奈德triamcinoloneacetonide,TAA氟尼缩松flunisolide,FNS脂溶性：FP>BDP>BUD>TAA>FNSCorticosteroidsCorticosteroids受体分布：淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞。经典途径是通过糖皮质激素受体作用。另一途径可能与活化蛋白-1（AP-1）相互作用有关。抑制强力的炎症转录因子核因子NF-κB和活化蛋白-1AP-1，从而调节基因转录。CorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroids调节IgE合成的细胞因子的作用。抑制粘附分子表达和合成。对趋化性细胞因子的作用。对淋巴细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞等免疫细胞的作用。Corticosteroids对气道炎性损伤组织的修复。减轻气道粘膜水肿和充血。抑制气道粘液腺的分泌。支气道的间接解痉作用。1.降低气道高反应性：吸入用药1周左右下降，3个月达高峰。2.抑制变应原诱发的双相哮喘反应；3.显著改善临床症状和肺通气功能。CorticosteroidsPharmacokineticsofinhaledsteroidsCorticosteroidsLocal声嘶念珠菌感染局部刺激：咳嗽、支气管收缩Corticosteroids辅舒酮对糖皮质激素受体有较高亲和力。具有高脂溶性。吸入后气道内浓度高、停留时间长。吸收后生物利用度低。治疗指数高，目前认为是疗效最好、全身副作用最少的吸入性GCS。Corticosteroids倍氯米松BDP：地塞米松衍化物，局部抗炎作用强。起效慢。水溶性差，结晶溶解时间长。布地萘德BUD：不含卤素的局部用糖皮质激素。受体亲和力强，首过效应90%。AntiLeukotriene白三烯：生物活性脂肪酸LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。作用：损伤气道粘膜纤毛的清理功能，增加分泌与趋化，诱发炎症，增强渗出，收缩气管。白三烯在哮喘发病中起重要作用。药物可以阻断合成或拮抗受体AntiLeukotrieneAntiLeukotriene临床应用：变应原诱发哮喘，运动诱发气道痉挛，阿司匹林哮喘等。主要不良反应：头痛，消化不良，咽炎，荨麻疹，转氨酶升高。孟鲁司特：长效，部分替代GCS，治疗指数高。AntiAllergicAgent这类药物无支气管扩张作用，亦无炎症介质的阻断作用。它们的主要机制是对炎症细胞膜和稳定作用，防治炎症细胞因各种因素引起释放反应，起预防哮喘发作的作用。常用药物有色甘酸钠；奈多罗米。AntiAllergicAgent由抗原导致的细胞膜表面IgE的搭桥交联。钙内流。膜通道开放。酶的激活：PLA2、AC、PLC、PDE。cAMP参与。释放组胺、白三烯等。AntiAllergicAgent组胺PGD2LT氧活性物质酶细胞因子IL-4、IL-6、TNF-αAntiAllergicAgent在接触抗原前用药，可预防Ⅰ型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致诱因明确的哮喘。用于支哮预防性治疗。也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其它胃肠道过敏性疾病。AntiAllergicAgent肥大细胞膜稳定作用。抑制支气管粘膜炎症细胞释放多种炎症介质，作用比色甘酸钠强。毒性低，副作用极少。预防性治疗哮喘、喘息性支气管炎。AntiAllergicAgent类似色甘酸钠作用。强大的H1受体阻断作用。加强β2受体激动药作用。不良反应：镇静、疲倦、头晕、口干。①盐皮质激素：由球状带分泌。②糖皮质激素：由束状带合成和分泌。③性激素：由网状带所分泌。Glucocorticoids必需：C3酮基、C20羰基、C4-5双键。GCS：C17:—OH、C11:=O或—OH。盐皮质激素：C17无—OH、C11无=O或有O与C18相联。C1-2双键及C6引入—CH3：抗炎增强。C9引入—F，C16引入—CH3或—OH则抗炎更强。Glucocorticoids对代谢的影响糖代谢：肝肌糖原增加，血糖升高。蛋白质代谢：促进分解，抑制合成。脂肪代谢：促进分解，抑制合成，重新分布。核酸代谢。水、电解质代谢：保H2O、Na+，分泌K+、H+，排钙、磷。Glucocorticoids抗炎作用炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红肿热痛。炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕。抗炎机制--GCS与靶细胞胞浆内GCS受体（GR）结合，再进入核内，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。例如影响了炎症过程的如下环节：Glucocorticoids细胞因子：抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录：白介素1、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子；巨噬细胞集落刺激因子炎症介质：抑制了某些炎症介质的产生：白三烯（LT）；前列腺素（PG），并促进缓激肽的降解。抑制巨噬细胞中NOS及COX。对炎症细胞凋亡的影响。Glucocorticoids免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少。Glucocorticoids超大剂量抗休克加强心肌收缩力。改善微循环，扩张痉挛的血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。Glucocorticoids其他方面血液与造血系统：(1)刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板增加;(2)中性粒细胞数增加，但功能降低;(3)淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩。CNS：兴奋消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多。允许作用。Glucocorticoids口服，注射均可。与血浆蛋白结合率高(90%)，其中77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成。肝脏代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合。可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。严重肝功能不全的病人不宜应用前者。GlucocorticoidsGlucocorticoids严重感染或炎症：(1)严重急性感染：应用足量、有效抗菌药物同时，用GCS作辅助治疗。(2)防止某些炎症后遗症：早期应用GCS防止粘连。自身免疫性疾病：风湿热、风心、风关及类风关等；过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支哮、过敏性休克。替代疗法：肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。Glucocorticoids4.抗休克(1)感染中毒性休克：在足量有效抗生素治疗下，短时、大剂量使用。(2)过敏性休克：次选药。(3)心源性休克：结合病因治疗。(4)低血容性休克：扩容后效果不佳者，可合用超大量GCS。5.血液病：急淋、再障、血小板减少症等6.局部应用：接触性皮炎、湿疹等Glucocorticoids不良反应1：长期大剂量应用类肾上腺皮质功能亢进征：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。诱发、加重感染。消化系统并发症：诱发加重溃疡。心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化。骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓精神失常长期服用GCS的不良反应示意图常见不良反应如右图所示。此外还有负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡。Glucocorticoids不良反应2：停药反应肾上腺皮质功能减退：停药后半年~2年才能恢复，这期间易发生肾上腺危象。反跳现象：突然停药、减量过快而致原病复发或恶化。长期用GCS应注意：不可骤停；尽量减少每日维持量；停药数月或更长时间内，如遇应急情况，应及时给予足量GCS。Glucocorticoids癫痫活动性溃疡病骨折、创伤修复期角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进糖尿病孕妇严重高血压抗菌药不能控制的感染Glucocorticoids大剂量突击疗法：严重中毒性感染、各种休克一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病、淋巴细胞性白血病等。小剂量替代疗法。隔日疗法：长期疗法中采用。氟氢可的松氟轻松外用36-54时>300分地塞米松倍他米松长效12-36时>200分泼尼松；泼尼松龙；甲泼尼龙中效8-12时90分氢化可的松可的松短效半效期半衰期药物类别AgentsClinicalApplicationsClinicalApplicationsSideEffects股骨颈环死欣快高血压皮肤变薄上下肢消瘦易于感染创伤不易愈合腹部肥胖满月脸水牛背SideEffectsContraindicationMolecularPharmacologyMolecularPharmacologyGRGRGIPGRGGRE胞浆GlucocorticoidReceptorGlucocorticoidresponseelementmRNAHSP90HSP70胞核改变基因转录CBGMolecularPharmacology胞外胞浆胞核GCS炎症介质GRCAP-1GREAP-1结合谷固醇诱导炎症mRNAsGCS反应mRNA对炎症介质反应增加对炎症介质反应降低基因转录相互作用共同灭活氧化应激TNF-αNF-κb、AP-1激活?炎症前基因转录?组蛋白乙酰化酶?组蛋白去乙酰化酶?MolecularPharmacologyImmunopharmacologyDirecteffectsClinicalPharmacology25%-45%吞咽入胃肠道8%-12%支气管和肺泡5%-20%递送气雾装置40-55%口咽沉积InhaledSteroidsSideEffectsSystemicFluticasonepropionatebudesonidebeclomethasonedipropionateLeukotriene花生四烯酸齐留通Zileuton5-脂氧合酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTF4LTB4MK-886FLAPU-75032扎鲁司特zafirlukastMetabolismofleukotrieneClinicalpharmacologyMastcellactivationMastcellactivation过敏原IgE职业过敏、运动、阿斯匹林、刺激等。SodiumCromoglycate色甘酸钠奈多罗米钠NSKetofifen酮替芬3421重度持续中度持续轻度持续间歇发作≥80%<20%≤2次/月<1次/周间歇无症状≥80%20-30%>2次/月>1次/周<1次/天60-80%>30%>1次/周每日有症状≤60%>30%频繁连续有症状体力受限PEF/FEV1（PEFV）夜间症状日间症状GINA2002年DrugTherapyGINA2002年间歇发作轻度持续中度持续重度持续其它选择：1.茶碱2.色甘酸钠3.白三烯调节剂不需药物低剂GCS吸入DrugTherapyGINA2002年间歇发作轻度持续中度持续重度持续其它选择：1.中GCS吸入+茶碱缓释片2.中GCS吸入+长效β2激动剂口服3.高GCS吸入4.中GCS+白三烯调节剂低、中GCS吸入+长效β2激动剂吸入DrugTherapyGINA2002年间歇发作轻度持续中度持续重度持续高剂量GCS吸入+长效β2激动剂吸入，如需要加入：茶碱白三烯调节剂口服GCS口服长效β2激动剂DrugTherapyglucocorticoidsStructure-EffectRelationPharmacologicalEffectsPharmacologicalEffectsPharmacologicalEffectsPharmacologicalEffectsPharmacologicalEffectsPharmacologicalEffectsPharmacokinetics?2005ZhangGen-shui张根水哮喘痉挛正常气道炎症气流阻塞气道高反应TITANIC症状气道高反应性气道炎症症状性哮喘炎症细胞细胞因子及炎症介质相互作用神经调节失衡及气道平滑肌结构功能异常环境因素遗传易感个体环境激发因子序贯激发因子气道炎症BHR可变性气道堵塞症状分离旁路激发因子气道炎症BHR症状可变性气道堵塞平行激发因子激发因子气道炎症BHR气道上皮可变性气道损伤堵塞症状钟南山2004全国呼吸年会沈阳InflammatoryCell-DerivedMediators嗜酸粒细胞炎症介质肥大细胞其它细胞T淋巴细胞BetaReceptor抑制血浆外渗未稍静脉表面活性物质的合成分泌肺泡Ⅱ型细胞不清楚巨噬细胞抑制介质释放嗜酸性细胞抑制组胺等过敏介质释放肥大细胞减少内皮间隙，降低通透性血管内皮增强运动纤毛上皮细胞松弛气道平滑肌功能效应细胞BetaReceptorACG?GbGSaGTPATPcAMPDPKA肌球蛋白磷酸化轻链激酶活性钙泵外排钙C(CH3)3HOH3-CH2OH,4-OHSalbutamolC(CH3)3HOH3-OH,5-OHTerbutalineCH3CH3OHEphedrineCH(CH3)2HOH3-OH,4-OHIsoproterenolCH3HOH3-OH,4-OHEpinephrine35βα4StructuresAgentsUsefulEffectsUnwantedEffectsUnselectiveAgonist水杨醇类：沙丁胺醇SelectiveBeta2Agonist加氯加胺：克伦特罗SelectiveBeta2AgonistSelectiveBeta2Agonist间羟酚类：特布他林加长侧链：福莫特罗加长侧链：沙美特罗SelectiveBeta2AgonistMReceptorMReceptor平滑肌收缩cAMP↓IP3DAGRDRDGGAC↓PLCAntiMuscarinicEffectsipratropiumAnti-CholinergicAgents茶碱氨茶碱胆茶碱UsefulDrugsPharmacologicalEffectsModeofActionSideEffectsHalfLifeRoleinAsthmaAgents花生四烯酸膜磷脂PLA2皮质激素COX-1COX-2非甾体抗炎药白三烯前列腺素等EffectsonPLA2Sheet3
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