GLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖
素分泌GLP-1与GIP的生理作用不尽相同利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用GLP-1对心脏的作用：多项研究表明GLP-1可
以直接作用于心血管系统，可以通过受体/非受体途径增加心肌葡萄糖的摄取，减少心肌细胞凋亡。在多项研究中，2型糖尿病合并充血性心衰的疾
病的患者在输注GLP-1后，其心功能得到有效改善。在动物研究中也观察到经过GLP-1治疗的动物模型，其心梗面积缩小，由心脏破裂产生
的死亡率得到下降。这些结果提示对于常常合并心血管疾病的2型糖尿病患者，GLP-1的治疗有积极的意义。GLP-1对肾脏的作用：
多项研究显示GLP-1可促进肾钠排泄与利尿，这些效应部分与血压的改善相关GLP-1对血管作用：GLP-1可通过对血管内皮的直接
作用增强NO依赖的血管扩张，同时体外研究还显示GLP-1可以减少内皮细胞由TNF-α介导的PAI-1分泌。利拉鲁肽是诺和
诺德公司开发的基于肠促胰素治疗的长效人GLP-1类似物，通过对天然GLP－1第34位赖氨酸替换为精氨酸、并在第26位增加一个16碳
棕榈酰脂肪酸侧链而形成，它与天然GLP－1有97％同源性，保留天然GLP－1的各种生理作用和治疗优势。它的半衰期长达13小时，每
日1次给药就能起到良好的降糖作用。这张表格总结了利拉鲁肽已经完成的多项临床研究，包括LEAD系列研究，与其它类型的基于肠促胰
素治疗药物如艾塞那肽和西格列汀的对比研究。这些研究结果已经发表在糖尿病领域著名的学术杂志上，为利拉鲁肽的实际临床应用指明了方向。
总结：利拉鲁肽与天然GLP－1有97％同源性，保留天然GLP－1的各种生理作用和治疗优势。它的半衰期长达13小时，除了良好的血糖
控制作用外，同时还显示了改善β细胞功能、降低体重、降低收缩压等多方面疗效。这些特点可有效的应对当前2型糖尿病患者治疗存在多重挑战，
有希望成为未来治疗2型糖尿病的理想治疗药物。在糖尿病患者中，肠促胰素的效应与健康人群有所不同。左图是正常人口服葡萄糖或静脉推注葡
萄糖得到的胰岛素反应。这右图所示的2型糖尿病患者中的情况有明显不同。我们都很清楚，如果我们口服葡萄糖之后，糖尿病患者得到的早相远远
低于正常人，而后相有一个高代偿。在静脉推注葡萄糖时患者与正常人的胰岛素分泌情况也不一样。那么，糖尿病患者中的GLP-1和GIP分
泌情况是怎样的呢？Reducedincretineffectintype2(non-insulin-depende
nt)diabetes.Integratedincrementalimmunoreactiveinsulinand
connectingpeptideresponsestoanoralglucoseloadof50gand
an"isoglycaemic"intravenousglucoseinfusion,respectively,wer
emeasuredin14Type2(non-insulin-dependent)diabeticpatients
and8age-andweight-matchedmetabolicallyhealthycontrolsubj
ects.Differencesbetweenresponsestooralandintravenousgluco
seadministrationareattributedtofactorsotherthanglucoseit
self(incretineffect).Despitehigherglucoseincreases,immunor
eactiveinsulinandconnectingpeptideresponsesafteroralgluco
seweredelayedindiabeticpatients.Integratedresponsesweren
otsignificantlydifferentbetweenbothgroups.However,during"
isoglycaemic"intravenousinfusion,insulinandconnectingpeptid
eresponsesweregreaterindiabeticpatientsthanincontrolsub
jectsasaconsequenceofthehigherglycaemicstimulus.Thecont
ributionofincretinfactorstototalinsulinresponseswas72.8
+/-6.9%(100%=responsetooralload)incontrolsubjectsand3
6.0+/-8.8%indiabeticpatients(plessthanorequalto0.05).
Thecontributiontoconnectingpeptideresponseswas58.4+/-7.
6%incontrolsubjectsand7.6+/-14.5%(plessthanorequalto
0.05)indiabeticpatients.Ratiosofintegratedinsulintoconn
ectingpeptideresponsessuggestareduced(hepatic)insulinextr
actionincontrolsubjectsafteroralascomparedtointravenous
glucose.Thiswasnotthecaseindiabeticpatients.Immunoreacti
vegastricinhibitorypolypeptideresponseswerenotdifferentbe
tweencontrolsubjectsanddiabeticpatients.我们先看GIP的水平。如图所示
，正常人和糖尿病患者口服或静脉用葡萄糖后，GIP水平相似，无显著差别。二者都显示，口服葡萄糖时GIP分泌较多，而静脉给糖并不刺激肠
道的GIP分泌。Reducedincretineffectintype2(non-insulin-dependen
t)diabetes.Integratedincrementalimmunoreactiveinsulinandc
onnectingpeptideresponsestoanoralglucoseloadof50ganda
n"isoglycaemic"intravenousglucoseinfusion,respectively,were
measuredin14Type2(non-insulin-dependent)diabeticpatients
and8age-andweight-matchedmetabolicallyhealthycontrolsubje
cts.Differencesbetweenresponsestooralandintravenousglucos
eadministrationareattributedtofactorsotherthanglucoseits
elf(incretineffect).Despitehigherglucoseincreases,immunore
activeinsulinandconnectingpeptideresponsesafteroralglucos
eweredelayedindiabeticpatients.Integratedresponseswereno
tsignificantlydifferentbetweenbothgroups.However,during"i
soglycaemic"intravenousinfusion,insulinandconnectingpeptide
responsesweregreaterindiabeticpatientsthanincontrolsubj
ectsasaconsequenceofthehigherglycaemicstimulus.Thecontr
ibutionofincretinfactorstototalinsulinresponseswas72.8+
/-6.9%(100%=responsetooralload)incontrolsubjectsand36
.0+/-8.8%indiabeticpatients(plessthanorequalto0.05).
Thecontributiontoconnectingpeptideresponseswas58.4+/-7.6
%incontrolsubjectsand7.6+/-14.5%(plessthanorequalto
0.05)indiabeticpatients.Ratiosofintegratedinsulintoconne
ctingpeptideresponsessuggestareduced(hepatic)insulinextra
ctionincontrolsubjectsafteroralascomparedtointravenousg
lucose.Thiswasnotthecaseindiabeticpatients.Immunoreactiv
egastricinhibitorypolypeptideresponseswerenotdifferentbet
weencontrolsubjectsanddiabeticpatients.下面这个研究观察的是GLP-1
的情况。图中显示，从60分钟到150分钟的时间内，2型糖尿病患者的餐后GLP-1浓度比糖耐量正常的人低，差别有统计学意义(p<.0
5)。该研究结果提示，2型糖尿病患者中与进餐相关的GLP-1反应降低可能是造成2型糖尿病患者中肠促胰素效应降低的原因。Dete
rminantsoftheeffectivenessofglucagon-likepeptide-1intype
2diabetes.GLP-1lowersbloodglucoseinfastingtype2diabeti
cpatients.ToclarifytherelationoftheeffectofGLP-1toobe
sity,bloodglucose,beta-cellfunction,andinsulinsensitivity,
GLP-1(1.2pmol/kg.min)wasinfusedivfor4-6hinto50fasting
type2diabeticpatientswithawiderangeofage,bodymassind
ex,HbA1c,andfastingplasmaglucose.TheeffectivenessofGLP-1
wasevaluatedbycalculationofaglucosedisappearanceconstant
foreachindividual(Kg,linearslopeoflog-transformedplasma
glucose),andbytheloweststableglucoselevel(Nadirplasmagl
ucose)obtainedduringtheinfusion.Groupedaccordingtofasting
plasmaglucose(<10,10-15,>15mmol/liter),Kgvalueswere0.45
+/-0.03,0.38+/-0.04,and0.28+/-0.04%/min(P=0.005),and
Nadirplasmaglucosevalueswere4.7+/-0.1(3.9-5.9),5.8+/-
0.4(4.3-8.4),and8.7+/-1.4(6.2-18.7)mmol/liter(P=0.0003)
.Nonresponderswerenotidentified.Multipleregressionanalysis
withKgorNadirplasmaglucoseasthedependentparameterandb
odymassindex,age,gender,diabetesduration,andsignificantly
correlatedparameters(inmultipleregressionforKg:fastingpl
asmaglucose,fastingnonesterifiedfattyacid,dipeptidylpeptid
aseactivity,peakinsulin,andthelogarithmofbeta-cellfuncti
on;andforNadirplasmaglucose:fastingplasmaglucose,fasting
nonesterifiedfattyacid,dipeptidylpeptidaseactivity,deltag
lucagondecrement,F-GLP-1total,logarithmofbeta-cellfunction
,andKg)asindependentparametersresultedinfastingplasmagl
ucoseastheonlysignificantpredictorofKg,andfastingplasma
glucoseandKgaspredictorsofNadirplasmaglucose.KgandNad
irplasmaglucosewereneitherinfluencedbytreatmentnorbyneu
ropathyperse.Inconclusion,GLP-1lowersplasmaglucoseintyp
e2diabetesregardlessofseverity,butglucoseeliminationisf
asterandobtainedglycemiclevellowerinpatientswiththelowe
rfastingplasmaglucose.Notallpatientscanbeexpectedtorea
chnormoglycemia.Liraglutide:greaterhomologytonativehu
manGLP-1,lessantibodyformationAntibodydataarefromameta
-analysisofallLEADstudies(dataonfile).Rosenstock等在第26周
时进行的针对利拉鲁肽和艾塞那肽药代动力学差异的LEAD-6亚研究显示，利拉鲁肽在注射后稳态血药水平能维持24小时，而艾塞那肽在注射
后血药浓度很快达峰，10~12小时后迅速降至基线水平。这提示，相比艾塞那肽，利拉鲁肽的稳态血药浓度更均匀、一致，因此对24小时血糖
控制更佳，尤其可更好地降低空腹血糖。综上，当前2型糖尿病治疗面临多方面挑战，而GLP-1的多器官多靶点的生物学作用
可以有效的解决当前2型糖尿病的多重挑战。积极开发基于GLP-1治疗的药物成为改变当前2型糖尿病的治疗困境的有效途径。综上，当前2
型糖尿病治疗面临多方面挑战，而GLP-1的多器官多靶点的生物学作用可以有效的解决当前2型糖尿病的多重挑战。积极开发基于GLP-1治
疗的药物成为改变当前2型糖尿病的治疗困境的有效途径。综上，当前2型糖尿病治疗面临多方面挑战，而GLP-1的多器官多靶点的生物学作
用可以有效的解决当前2型糖尿病的多重挑战。积极开发基于GLP-1治疗的药物成为改变当前2型糖尿病的治疗困境的有效途径。综上，当前
2型糖尿病治疗面临多方面挑战，而GLP-1的多器官多靶点的生物学作用可以有效的解决当前2型糖尿病的多重挑战。积极开发基于GLP-1
治疗的药物成为改变当前2型糖尿病的治疗困境的有效途径。综上，当前2型糖尿病治疗面临多方面挑战，而GLP-1的多器官多靶点的生物学
作用可以有效的解决当前2型糖尿病的多重挑战。积极开发基于GLP-1治疗的药物成为改变当前2型糖尿病的治疗困境的有效途径。血糖逐渐
恶化，低血糖风险增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战血糖逐渐恶
化，低血糖风险增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战有效降低血糖
，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌血糖逐渐恶化，低血糖风险增加心血管
风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战改善β细胞功能增强β细胞
葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖浓度
依赖性促胰岛素分泌血糖逐渐恶化，低血糖风险增加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿
病治疗的多重挑战减轻体重延缓胃排空速度增强饱腹感有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌
葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌改善β细胞功能增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）血糖逐渐恶化，低血糖风险增
加心血管风险增加体重增加β细胞功能逐渐减退GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战降低收缩压，直接心血管保护
促进排钠利尿，舒张血管增加心肌葡萄糖摄取，抑制心肌细胞凋亡有效降低血糖，不增加低血糖增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高糖
素分泌葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌改善β细胞功能增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）减轻体重延缓胃排空
速度增强饱腹感2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽
主要内容利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物从皮下组织缓慢吸收不被DPP-Ⅳ降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13h
降糖作用>24小时97%的氨基酸与人GLP-1同源;通过酰基化与白蛋白结合16碳脂肪酸(棕榈酰)HisAla
ThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAla
GlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7934Kn
udsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004
;53:1187–9426?分泌能力?胰岛素原/胰岛素?第一时相胰岛素分泌?β细胞功能(HOMA)?β细胞量
2型糖尿病患者动物实验体外研究?β细胞凋亡?β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadeta
l.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharm
acol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab
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):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnet
al.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–
91利拉鲁肽的主要临床研究结果已发表StudyAuthorJournalStatusLEAD-1(SU)Marre
etalPublishedLEAD-2(Met)NaucketalPublishedLEAD-3(Mono)
GarberetalPublishedLEAD-4(Met+TZD)ZinmanetalPublished
LEAD-5(Met+SU)Russell-JonesetalPublishedLEAD-6(vsexen
atide)BuseetalPublishedLEAD-6(switch)BuseetalPublished
1860(vssitagliptin)PratleyetalPublished出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1
020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%
的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks
;exenatide30weeks.1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyfo
rmation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:109
2内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体Timeofday=0
7:00–09:00Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabete
s2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽1
0μgBID箭头显示注射时间1816141210864201401201008060402
00一次给药后时间(h)024681012141618202224利拉鲁肽浓度(nmo
l/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)临床研究结果显示利拉鲁肽未来治疗2型糖尿病的的理想药物控制血糖作用迅速、高效、持久
降低体重降低收缩压改善β细胞功能谢谢！我们知道，传统的理论认为2型糖尿病的病理生理主要包括三方面缺陷:(1)胰腺分
泌胰岛素不足导致胰岛素缺乏;(2)肝糖输出增加;和(3)外周组织（包括肌肉和脂肪）和肝脏胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)
.其病理机制主要源于两种胰岛细胞缺陷: β细胞生成胰岛素，促进葡萄糖进入组织. 在2型糖尿病患者中,由于β细胞功能
衰竭，导致胰岛素缺乏，最终导致高血糖. α细胞产生胰高糖素.胰高糖素水平升高促使肝糖输出增加.在2型糖尿病患者中,胰高
糖素增加以及胰岛素分泌减少促进肝糖输出，导致高血糖.ReferencesBuseJB,PolonskyKS,Bu
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llPublishing,2004.随着人们对于2型糖尿病发病机制的不断探索，新的理论不断涌现。这是2008年ADA班廷
奖得主Defronzo教授提出著名的2型糖尿病病理生理机制的”八重奏“理论：他认为除了以往认识的三个核心缺陷：胰岛β细胞功能受损
、肝糖输出过多、外周组织胰岛素抵抗外，其他多个与糖代谢相关组织和脏器也参与其中，如脂肪组织的脂解作用增强、肠促胰素作用减弱、胰岛α
细胞功能亢进造成胰高糖素分泌过多、肾脏葡萄糖滤过后重吸收增多合并中枢神经递质功能障碍共同构成了2型糖尿病发生与进展的病理生理基础。
因此对于2型糖尿病的治疗不能仅仅局限于某一发病环节，而要从整体把握，综合调控。 但归根结底，引起2型糖尿病疾病生进展的根本
原因仍是胰腺β细胞的不断衰竭，造成血糖控制的不断恶化，并发症的发生。这项研究纳入了432例新诊断的2型糖尿病患者，观察经饮食控制
后继发性的血糖控制失效与疾病进展的关系。经过10年的持续随访发现，随着诊断时间的延长，患者的β细胞功能呈持续下降趋势，而在糖尿病诊
断前已经的存在的胰岛素抵抗呈稳定状态。这提示我们引起2型糖尿病进展的主要原因仍然是β细胞功能减退，因此有效的治疗手段应着力于保持患
者β细胞功能的恢复。那么现有糖尿病治疗药物是否针对β细胞功能衰退进行治疗了么？我们复习一下临床常用的降糖药物包括口服降糖药和胰
岛素，虽然这些药物作用机制不同，作用的器官不同，但均是通过作用于血糖代谢的部分环节来降低血糖。并未针对2型糖尿病的核心缺陷β细胞功
能减退进行治疗。这两项研究均是2型糖尿病治疗领域的里程碑式的研究，揭示了2型糖尿病的自然演进规律左侧的研究是著名的UKPDS研
究，横坐标是患者随机入组后的时间，纵坐标是研究人群的HbA1c中位数，反映长期血糖控制的效果。研究显示以灰色线条代表的常规治疗组随
治疗时间的延长，HbA1c持续上升。而其他颜色线条代表不同药物强化治疗组在随机治疗初始阶段血糖控制良好，但随着治疗时间的延长，H
bA1c也呈现持续上升趋势。右侧的研究是近年来发表的ADOPT研究，研究结果也显示患者的血糖控制随着疾病的延长呈现逐渐恶化的趋势
。因此，对于2型糖尿病治疗而言，研究新的治疗方法长期稳定血糖控制十分迫切。另外，DCCT与UKPDS研究的结果说明：不管
是对于1型糖尿病患者还是2型糖尿病患者，强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关。DCCT研究：糖化血红蛋白HbA1C水平越接近
于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也会随着增加.因此，低血糖也是血
糖控制达标的最大障碍。在临床治疗中，发生一次严重的低血糖，或因为发生低血糖而导致的心血管疾病，可能会让患者一生将血糖控制在正常范
围内而带来的好处毁于一旦。因此理想的治疗药物应在治疗高血糖的同时尽量减少低血糖的发生风险。绝大多数的降糖药物（二甲双胍除外）均可
带来患者的体重增加患者的体重增加一方面是强化治疗的障碍，影响患者的血糖达标；另一方面体重的增加同时会加重患者的大血管并发症的发生
风险。当前2型糖尿病的治疗除了面临患者β细胞功能逐渐衰退、血糖控制逐渐恶化、治疗所伴随的低血糖发生风险增加以及体重增加外，
还要面对另外一个挑战：与2型糖尿病疾病预后相关的心血管疾病的发生增加。在这项以芬兰人群为基础的研究中，观察了2型糖尿病是否会增加
患者冠心病的发生风险。研究共纳入1373名非糖尿病患者和1059名糖尿病患者，观察其7年内发生致命和非致命心梗的发生率。经过长达七
年的研究发现，无心梗病史的2型糖尿病患者的7年心梗发病率与有心梗病史非糖尿病患者相当。而合并心梗病史与2型糖尿病患者的心梗发病率远
远高于有心梗病史的非糖尿病患者。综上所述，虽然我们现在已经拥有多种糖尿病治疗药物，但2型糖尿病的治疗现状仍不乐观，面临多方面挑战
。广大临床医生迫切需要针对2型糖尿病病因治疗的药物，这个理想药物应从多方面对疾病进行干预，有效降低血糖的同时，不增加低血糖的发生风
险，长期改善β细胞功能，不增加甚至减轻体重，降低心血管风险，简化当前2型糖尿病的治疗模式。在了解肠促胰素之前先看一个研究在
上世纪80年代，Nauck等开展了一项试验，8名健康受试者经过一夜空腹后分别通过静脉和口服两种途径给予等量的葡萄糖。当受试者血糖浓
度相同时，发现通过口服给予的葡萄糖与静脉给予葡萄糖相比刺激了更多的胰岛素的释放，这种现象称为肠促胰岛效应。右侧图中所示的两条曲线下
面积的差值即为肠促胰素效应，科学家推测口服给糖与静脉给糖相比，可能通过肠道吸收时触发了某种物质的释放，这种物质进而刺激了胰岛素的释
放。经过研究证实肠道内确实存在这样的激素称为“肠促胰素”。肠促胰岛素是一种由肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应，进
食后由小肠内分泌细胞分泌，可帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应。它不仅仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作
用。现在认为，肠促胰岛素的分泌的部位是小肠的具有内分泌功能的细胞，其主要作用是可以帮助机体在进食以后产生适当的刺激胰岛素分泌的作用
。从其生物学效应上来看，它产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。这说明它的作用还是非常强的。
以下这张图描述了肠促胰素是如何产生和作用于胰腺正常进餐后，营养物质与肠道内分泌细胞接触刺激了肠促胰素（GLP-1和GIP）的释放
，肠促胰素通过血液循环到达胰腺，同时作用于β细胞和α细胞促进胰岛素的释放（GLP-1和GIP），并抑制胰高糖素的释放（GIP）。与
此同时，进食刺激肠道产生的神经信号与营养物质信号同时参与了对胰腺的调节，这种反馈调节机制称为“肠－胰岛轴”。References
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3;36:741–744.葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽1(GLP-1)在摄入营养素后维持葡萄糖稳态有重要
作用。2型糖尿病患者中，GLP-1的作用降低，且其作用受损。因此，GLP-1作为治疗靶标更有吸引力。2型糖尿病患者基础状态下和餐
后，其血液循环中的GIP水平正常或略高。而糖尿病患者和糖耐量受损的患者血液循环中的GLP-1水平中度降低，降低幅度有统计学意义。
进餐引起的GIP和GLP-1分泌增多与患者胰岛素抵抗的程度成反比。2型糖尿病患者血液循环中的GLP-1比较低，不是GLP-1清除
率改变所致。胰岛素分泌中的GIP缺陷在胰岛素分泌的后期最为突出。另外，2型糖尿病患者血糖正常的一级亲属中，50%的人在输入外源性
GIP表现出胰岛素分泌减少。因此，糖尿病患者中GIP的促胰岛素作用降低可能是由于遗传因素和获得性缺陷共同引起的。在各种年龄有糖尿
病和无糖尿病的动物中GLP-1促进血糖降低的作用谱相似，这与GIP的情况不同。那么什么是GLP-1呢？它又有哪些功能，是
什么特性使它能用于治疗2型糖尿病呢？GLP-1的中文名字称为“胰高糖素样肽－1”。它与胰腺α细胞分泌的胰高糖素有共同的前体，但经
过加工后结构发生变化产生了不同的生理功能。GLP-1是由31个氨基酸组成的多肽，进食刺激后由位于胃肠道的L细胞分泌产生。可以葡萄糖
浓度依赖方式作用于胰腺的β细胞促进胰岛素释放及α细胞抑制胰高糖素的释放，同时，还可以作用于胃肠道、中枢神经系统以及心脏等器官，产生
相应的生物学效应。现在我们具体看一下GLP-1是如何作用于胰腺的？正常进餐后，肠道L细胞刺激产生GLP-1，经过血液循环到达
胰腺，GLP-1与分布在胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素的分泌，并促进胰岛素的合成与此同时，
GLP-1还可以作用于胰腺的另外两种细胞α细胞和?细胞抑制胰高糖素的分泌，进而减少肝糖的输出GLP-1对于α细胞是直接作用抑制胰
高糖素分泌，而对于?细胞是通过刺激生长抑素的分泌来间接抑制胰高糖素的分泌下面这项研究可以帮助我们更好的理解GLP-1葡萄糖浓度依
赖调节血糖的机制这项研究纳入2型糖尿病患者(n=10)。所有受试者都进行饮食控制，并服用一种磺脲类(SFU)药物治疗，有些患者用
二甲双胍(MET)或阿卡波糖。开始研究的时候停用所有的抗糖尿病药物。静脉用GLP-1输注4小时，速度是1.2pmol/kg
/min。研究结束后我们可以观察到这样的结果：与安慰剂组相比，连续输注胰高糖素样肽1(GLP-1)，4小时内血糖水平明显降低
。与安慰剂组相比，GLP-1先是增加胰岛素分泌，但是随着血糖接近正常浓度，尽管继续输注GLP-1，胰岛素的分泌仍然减少，证明这种
胰岛素分泌是葡萄糖依赖的。有高血糖的时候，GLP-1可抑制胰高糖素浓度。但是，随着血糖接近正常水平，尽管继续输注GLP-1，胰高
糖素浓度仍然恢复到基线水平，表明在血糖正常和低血糖的情况下GLP-1不抑制胰高糖素。葡萄糖依赖性的证据是：随着血糖浓度接近正常范
围，血浆胰岛素和胰高糖素逐渐恢复到治疗前的浓度。除了葡萄糖浓度依赖控制血糖，GLP-1对于胰腺β细胞还有哪些作用？这是我们非
常关注的问题已进行的多项动物研究显示GLP-1可以作用于β细胞促进β细胞的增殖、β细胞的肥大、β细胞的再生同时可以抑制β细胞的凋
亡。这些结果增加了β细胞量。此外，在近期的一项以新分离的人胰岛为研究对象的试验中，经过5天的GLP-1治疗后，β细胞凋亡的数量同
样得到了减少。这些研究所显示的GLP-1增加β细胞量减少β细胞凋亡对于2型糖尿病的治疗有非常重要的意义，贯穿2型糖尿病发生与进展
最主要病理生理机制就是β细胞功能持续衰退。体内B细胞的再生主要包括：①B细胞新生：胚胎发育晚期及新生期是胰岛B细胞增生的高峰
期。这一时期，B细胞数量的迅速增加主要来自胰岛前体细胞的增生和分化，即体内成体干细胞或前体细胞分化为胰岛B细胞。围产期新生的
B细胞是出生后B细胞数量的决定因素，因为出生以后B细胞数量的维持主要是已有B细胞的复制和凋亡之间的平衡。成年后只有当胰岛组织
遇到严重损伤或在大量GLP．1刺激下，千细胞才有可能被激活并分化为B细胞。因此，胚胎期营养不良造成的宫内发育迟缓可能会导致出
生后B细胞数量少于正常。②B细胞自我复制：自我复制是指已分化成熟的B细胞能够有丝分裂、一分为二的过程。人到成年以后，有些细胞
仍然进行着细胞分裂，如表皮细胞、血细胞，有的不再进行分裂增殖，如神经细胞，即损伤后不能通过增殖来修复；有些细胞正常时并不进行分
裂增殖，但当损伤后，细胞可旺盛地进行分裂，达到修复目的，如肝细胞。胰岛细胞平时也是处于相对静止期，并不分裂，但当受到损伤后需
修复时只有很少一部分细胞可以进行分裂，且随年龄增长，可增殖细胞的部分也逐渐减少。B细胞增殖周期分裂过程同其他细胞相似，由G
l期、S期、G2期和M期组成，整个细胞周期时间为l4．9h，平时处于相对稳定的GO期。胰岛B细胞与机体其他类型细胞一样，在非
糖尿病状态下其再生与凋亡处于动态平衡。而在糖尿病状态下，B细胞的自我复制不足以补偿其数量的减少，但还是有新的B细胞形成。实验表
明，成体小鼠胰岛B细胞群的增多主要源于B细胞的自我复制而不是前体细胞或干细胞的分化。另外，B细胞凋亡减少和体积的增大也会使B细
胞的总量增加。B细胞的程序性死亡是维持B细胞数量平衡的关键机制之一。正常成人每天约有0．5％的胰岛细胞发生凋亡，在病理状态时
，如自身免疫性糖尿病、高糖、高脂状态时，B细胞凋亡率显著增加。在胰岛素抵抗等状态下，单个B细胞体积增大即肥大是一种快速有效的
代偿方式。但肥大的B细胞更易于发生凋亡GLP-1除了可作用于胰腺外，还有许多与2型糖尿病治疗相关的胰外作用：研究表明GL
P-1可作用于胃肠道，延缓胃排空与胃酸分泌，可以延缓能量吸收，降低血糖与体重。GLP-1可作用于大脑摄食中枢，增加饱食感，减少食
物摄取，降低患者体重。同时，在动物研究中发现，GLP-1可以改善动物模型的学习和记忆功能，发挥神经保护作用GLP-1作用于心脏
，直接保护心肌并改善心功能。GLP-1类似物：开启糖尿病治疗新篇章2型糖尿病治疗的现状
与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容AdaptedfromBus
eJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Phila
delphia,Saunders,2003:1427–1483;2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷肝脏胰岛素不足
葡萄糖输出过多胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪胰岛α细胞产生过多胰高糖素β细胞
产生胰岛素减少高血糖2型糖尿病病理生理研究进展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefro
nzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousocte
t:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.
Diabetes,2009,58:773-795β细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主因Levyetal.Diabet
Med1998;15:290.距离诊断的时间(年)诊断5-7年后饮食控制失败的患者β细胞功能(%)004060
8020246004060胰岛素敏感性(%)20246促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛
素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝
糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷β细胞功能减退降糖6.2%–正常值
上限HbA1c中位数(%)常规治疗时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化
后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标<7.0%?867.576.502
3451ADOPT二甲双胍格列苯脲2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化UKPDS34.Lancet199
8:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43最初采用
饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍?美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS
,n=1704低血糖是血糖达标的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003
691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)10080604020056
7891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(
1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.U
KPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.低血糖的危害“一次严重的医源性低血糖或由此
诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处”低血糖高血糖——PhilpECryer多数治疗随时间
延长可导致体重增加UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.10.0体重变化(
kg)5.0-2.52.50治疗导致的体重增加7.5036912随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍
胰岛素常规治疗肥胖或体重增加会带来多种危害体重增加是强化治疗的障碍：将近50％的患者非常担心他们的体重担心体重增加外形的
影响超过了对长期并发症的担心肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加:肥胖或体重增加与高血脂、高血压、心脏病和卒中相关体重指数(
BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30％1.Davis.IntJObesity2004;28(Suppl.2
):S14–222.Korytkowski.IntJObesity2002;26(Suppl.3):S18–242
型糖尿病患者心血管疾病风险增加糖尿病患者的心血管疾病风险高于无糖尿病者(p<0.001)1高达80%的糖尿病患者死于心血管疾病
2如果积极控制已知的心血管危险因素，可预防心血管死亡。Haffneretal.NEnglJMed1998;339
:229–34.InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas,2003
无糖尿病者(n=1373)糖尿病患者(n=1059)01020304050Nopriorhearta
ttackPriorheartattack7年后心梗的发病率(%)理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病需要药物治疗
糖尿病并发症2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志
愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分
)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(
mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应什么是肠促胰素？人体内
一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用由胰高糖素样肽-
1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）组成肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右
NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;Druc
kerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.胰岛素和胰高糖素水平的调节：肠-胰岛轴Ad
aptedwithpermissionfromCreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16:7
5–85.Copyright?1979Springer-Verlag.DruckerDJ.DiabetesCare
.2003;26:2929–2940.KiefferTetal.EndocrRev.1999;20:876–913
.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.α细胞β细胞胰腺肠胰
岛素(GLP-1,GIP)胰高糖素(GLP-1)营养物质信号激素信号GLP-1GIP神经信号2型糖尿病
中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min
)0204060800306090120150180时间(min)
2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Di
abetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常Mean±SE;N=22
;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5
002型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)0500100015002000250060120
18002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服
葡萄糖静脉注射葡萄糖GIP(pg/mL)2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151
050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损Mea
n±SE;N=54;T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClin
EndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空
胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成β细胞增殖β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪
生成骨质生成在2型糖尿病的治疗中， GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物－利拉鲁肽主要内容什么是GLP-1?一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)可作用于胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等GLP-1有哪些生理作用？GLP-1对胰岛细胞作用葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成?rskovetal.Endocrinology1988;123:2009–13.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–8胰岛细胞:β-细胞?-细胞?-细胞GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖安慰剂人GLP-1Mean(SE);p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–42403002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间(分)PBOGLP-1注射注射葡萄糖(mmol/L)151050-30060120180240时间(分)PBOGLP-1注射240β-细胞再生β-细胞增殖β-细胞肥大β-细胞凋亡β细胞量增加β-细胞红箭头表示GLP-1的作用增强或减弱Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58;Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–60在动物模型中，GLP-1刺激β细胞再生,β细胞量增加保护与改善功能胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感食物摄取学习和记忆功能(动物研究)神经保护作用(动物研究)Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1对胃肠、心脏以及神经系统的作用GutzwillerJ-Petal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;ZhaoTetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13;FurchgottRFandZwadakiJV.Nature1980;288:373–6;GLP-1可能对心血管系统产生的作用心脏(心肌)增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF?介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿GLP-1 |
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