——“早期”“强化”治疗悲观：ACCORDADVANCEVADT研究欣喜：UKPDS后续研究、血糖记忆早期：早发现、早联合、早强化2008年旧金山ADA年会:至少对于研究中涉及的患者类型而言，尚未发现强化降糖能降低2型糖尿病大血管并发症发生率我们做错了什么吗?糖尿病主要并发症:心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变芬兰人群追踪7年MI的发生率糖尿病是冠心病的等危症悲观：循证之路充满波折血糖控制与血管并发症最早循证：DCCT(糖尿病控制及并发症)研究UKPDS(英国前瞻性糖尿病)研究DCCT：强化组视网膜病变明显降低DCCT：强化组糖尿病肾病明显减少DCCT、UKPDS：HbA1c>7%令人震惊的ACCORD研究ACCORD研究：强化治疗组CVD死亡更多悲喜交加！悲：UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）后期追踪试验HbA1c的变化早期血糖控制的益处UKPDS10年随访最新结果：早期强化治疗降低远期并发症发生率结论UKPDS告诉我们：代谢记忆代谢记忆研究的典范：EDIC研究DCCT：10年对照干预研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入组从3年到9年，平均随访6.5年1993年公布对照干预的结果EDIC：11年对照干预研究（1993-2004年）1993年所有患者都强化治疗平均随访7年，2004年结束DCCT：两组HbA1c有明显差异EDIC：两组患者HbA1c相似DCCT/EDIC研究EDIC研究：视网膜病变长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%EDIC研究小结1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症；早期强化治疗对1型糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处。高糖毒性存在记忆效应；代谢记忆的启示UKPDS→UKPDS后续研究：强化组→非强化→原强化组收益大DCCT→EDIC研究非强化组→强化→原强化组收益大三大试验最新解读：越早强化获益越大早期强化对中国2型糖尿病必要吗?为什么我们患者血糖控制如此糟糕？条件差、患者知识低…还有值得反思的吗？指南怎么说？指南:带来大量该和不该滴定中患者!我们为什么要滴定滴定再滴定？？我们是不是错失了什么？治疗失当？Banting科学成就奖2型糖尿病治疗的新模式banting奖获奖演说在T2DM治疗中应阻止B细胞的衰竭必须早（IGT/IFG）必须针对引起B细胞衰竭的发病机制高血糖的三因素学说THETRIUMVIRATE高血糖的十因素学说T2DM患者B细胞衰竭的病因2型糖尿病的治疗新策略早期强化实现困难吗?何谓早期?李光伟：大庆研究早期生活方式干预糖尿病高危人群可显著降低累计糖尿病发病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势HazardRateRatiosforDiabetesAccordingtoOriginalInterventionAssignment:20yearfollow-Up中国2型糖尿病主要特色早相胰岛素分泌不足导致高血糖日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异胰岛素缺乏差异决定了我们不能盲从西方干预策略针对欧美、白种人：——起始干预目标胰岛素抵抗为主:二甲双胍针对亚洲人（中国人）：——起始治疗目标要针对胰岛素缺乏和抵抗中国2型糖尿病餐后血糖控制不理想亚洲与欧洲T2DM血糖谱特点东方T2DM早相胰岛素缺失突出是餐后高血糖根本原因东西方饮食习惯也决定了干预策略的不同结论亚洲(中国)2型糖尿病患者β细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出中国人饮食以碳水化合物为主,餐后升糖快中国指南似乎没有全面反映这些差异!补充≠替代在中国胰岛素治疗作为最后的晚餐并不合适胰岛素缺乏+餐后血糖高如何应用胰岛素治疗？如何强化?翁建平：新诊断2型糖尿病早期强化胰岛素治疗,改变了糖尿病并发症的自然病程,具有持久益处试验设计目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII、MDI）和口服降糖药治疗对初诊2型糖尿病患者B细胞功能和糖尿病缓解率的影响对象：382例，平均年龄51岁，平均BMI25.0kg/m2，平均FPG11.2mmol/L，CSIIn=137，MDIn=124，OHAn=121方法：入选患者随机接受CSII、MDI和OHA治疗，达到血糖控制目标（FPG<6.1mmol/L，PPG<8.0mmol/L）后继续治疗两周停药，在治疗开始前、停药后2天分别检测空腹血糖、胰岛素并进行IVGTT检测10分钟内血胰岛素停药后饮食运动治疗，并每3个月随访一次，1年后重复IVGTT胰岛素强化治疗：更多患者血糖控制达标，达标更早胰岛素强化治疗：一年后缓解率更高胰岛素强化治疗：一年后AIR保持更好结论胰岛素强化治疗不仅可迅速消除糖毒性，而且可以减少对B细胞的过度刺激，使B细胞得到一定程度的“休息”胰岛素强化治疗与口服降糖药治疗初诊T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B细胞功能改善，并能进一步延长缓解期诺和锐?30—适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案胰岛素初始剂量和血糖控制目标根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l诺和锐?30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖晚餐时注射剂量晚餐前血糖第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2早餐前血糖晚餐时注射剂量午餐前血糖第二天早餐时注射剂量晚餐前血糖第二天午餐时注射剂量HbA1c达标患者的百分比严重和轻度低血糖随时间和治疗方案的变化情况总结中国T2DM患者β细胞功能衰竭较西方人更明显，早相分泌受损严重，餐后血糖升高更突出中国T2DM治疗新理念：早期强化胰岛素强化是优选方法之一3.诺和锐?30较好提供基础与餐时胰岛素，2-3次/日注射更灵活，促使糖尿病患者全面达标“…如果你已经进入一个有成倍风险因素—或心血管疾病—和长期较差的血糖控制的人群，你不能期待奇迹发生”谢谢！因此2型糖尿病的治疗必须阻止B细胞的衰竭2型糖尿病B细胞功能衰竭的病因有：年龄：随着增龄B细胞功能自然减退遗传：TCF7L2，在人类胰岛TCF7L2表达T2DM的发生率增加5倍，尤其是携带了TT基因型者，因此可预测糖尿病。人类胰岛TCF7L2过表达可减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌，对GLP-1的反应下降。胰岛素抵抗：脂毒性：长期慢性的高FFA可以造成胰岛素分泌能力的下降糖毒性：胰淀素沉积：随着胰淀素沉积的面积增加，B细胞功能进行性下降incretin作用：在2型糖尿病患者中GLP-1缺乏，对GIP的胰岛素刺激作用抵抗。：三联新疗法08年糖尿病界精彩纷陈，我想最令人关注的应该是糖尿病与心血管事件间的关系问题！为什么呢？??然而，在2型糖尿病患者中，虽然研究者花费了大量精力试图证实强化降糖治疗与大血管并发症风险降低之间的相关性，但是UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT研究均徒劳而返，由此引发了学术界对于2型糖尿病患者是否需要强化血糖控制的争议。三大研究均爆阴性结果让糖尿病人十分寒心！多种场合反复讨论：我们做错了什么；强化降糖路向何方?一段时间来，特别是ACCORD等试验，让我们在是否强化降糖等问题上极其困惑。尤其是强化降糖后心血管事件获益产生迷惑，甚至我们某些人不敢提强化，回顾近段时间证据，今天在这里我们提出不仅要继续强化降糖，而且要会强化，合理强化，这就是早期强化，到糖尿病晚期要慢强化。高血压\高血脂等二级预防成功的例子Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathamongindividualswithdiabetes.6Approximatelytwo-thirdsofindividualswithdiabetesdieofcardiovasculardisease,includingCHD,stroke,andperipheralvasculardisease.10Ref6,p365,?7,L1Ref10,p21,?1,L5IncidenceofMIduringa7-yearfollow-upinaFinnishpopulationInapopulation-basedstudyconductedineasternandwesternFinland,morethan1,000diabeticsubjectsandalmost1,400nondiabeticsubjectswerefollowedupfor7years.SubjectswerestratifiedbybaselinestatusforbothpriorMIanddiabetes.SubjectswhohadbothapriorMIanddiabeteshadahigherriskofafutureMI.SubjectswithdiabetesbutwithoutapriorMIhadasimilarriskoffutureMIasnondiabeticsubjectswithapriorMI.ThisstudythussupportstheconceptofdiabetesasaCHDriskequivalent.Reference:HaffnerSM,LehtoS,RonnemaaT,PyoralaK,LaaksoM.Mortalityfromcoronaryheartdiseaseinsubjectswithtype2diabetesandinnondiabeticsubjectswithandwithoutpriormyocardialinfarction.NEnglJMed1998;339:229-234.有视网膜病变组严重的非增殖性和增殖性视网膜病变改变VADT试验结果：对于大血管病变等终点事件两组间无差异第44届EASD年会上，经过10年的随访，与常规组相比，早期强化治疗使任何糖尿病相关终点事件相对风险下降9%（P=0.04），微血管病变相对风险下降24%（P=0.001），糖尿病相关死亡风险下降17%（P=0.01），心肌梗死风险相对下降15%（P=0.01），全因死亡风险相对下降13%（P=0.007），证实了血糖早期达标对血管病变具有“后遗效应”。反思指南血糖达标率（%）MDICSIIOHA使血糖达标的时间（天）MDICSIIOHACSIIvsOHAp<0·0001，MDIvsOHAp=0·01缓解率（%）停药后时间（天）急性胰岛素反应（AIRpmol/L/min）胰岛素泵:贵三短一长:痛?:?最佳餐时+基础胰岛素预混人胰岛素类似物餐时要求:吸收越快越好基础要求:吸收缓而平稳基础+餐时胰岛素如何强化?同时满足基础和餐时胰岛素需求中国2型糖尿病餐后血糖升高比率相对高中国T2DM患者β细胞功能更低，早相胰岛素分泌受损更突出诺和锐吸收更快诺和锐?30更适合中国T2DM患者多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐?30的有效性和安全性Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008诺和锐?30皮下注射Tid诺和锐?30皮下注射Bid随机筛查随访1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO随访类型时间(周)-20123456789101112141618202224研究设计Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008HbA1c的改变情况HbA1c(%)Time(weeks)基线:Tid:9.6%Bid:9.5%终点:Bid:7.0%Tid:6.7%HbA1c=7.0Tid改变:2.82%Bid改变:2.52%诺和锐?30Bid诺和锐?30TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,20080-44-88-1212-1616-2020-24严重和轻度低血糖事件治疗时间(周)诺和锐?30Bid诺和锐?30TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008WilliamDuckworth奇迹在哪里？奇迹在：早发现、早联合、早强化CONCLUSIONS:Thesedatasuggestthattype2diabetespreventionstrategiesforAfrican-Americanshouldinitiallytargetdecreasedinsulinsensitivity,whereasstrategiesforJapanese-AmericanandChinese-Americanmayinitiallyneedtotargetbothdecreasedinsulinsensitivityandbeta-cellfunction.PreviousstudiesofMexican-Americanpopulationsmaynotapplytonon-Mexican-AmericanLatinowomen.ThisgraphisoftenusedtounderstandthedifferencebetweenJapaneseandCaucasiandiabetes.andyoucanseeCaucasiansinsulinprofileonOGTTinorangelines,NormalandIGTWhileJapaneseoneinbluelinesclearlysmalleramountofinsulinsecretionbothinNormalandIGT.Therefore,typicalJapanesediabeticpatientshavelowerandmoreflatpatternthanIGT.ItissaidthatonlyhalfamountofinsulinissecretedinJapanesecomparedtoCaucasians.Althoughdevelopingtype2diabetesneedstwomajorfactors,insulindeficiencyandinsulinresistance,forJapaneseinsulindeficiencyistheprimarycauseoftype2DMratherthaninsulinresistanceasseeninmostCaucasiantype2DM.实际上血糖是不是与理论一致?这个共识是在有临床研究证据支持的循证医学基础上，研究了2型糖尿病的不同的治疗方法，再根据临床经验和判断，结合血糖控制的目标所形成的。该高血糖治疗路径中，HbA1C≥7%被作为血糖控制不佳而需要采用进一步治疗措施的分界线。即如果当前的治疗不能使HbA1C控制在7%以内，则需要启动治疗路径中下一步的治疗措施。共识明确推荐，患者被诊断为糖尿病后立即开始生活方式干预和二甲双胍治疗；在此基础上，如果HbA1C≥7%则可分别加用基础胰岛素（主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH）、磺脲类药物、格列酮类药物。在以磺脲类药物、格列酮类药物为二线治疗的路径上，在使用胰岛素强化治疗（指以基础胰岛素和餐前胰岛素为主的胰岛素治疗）之前，可进行三种口服药物的联合治疗。而在以基础胰岛素为二线治疗的路径上则在基础胰岛素和二甲双胍治疗的基础上直接进入到胰岛素的强化治疗。殊途同归，在各个治疗路径的终点是强化胰岛素加二甲双胍为主的治疗，加或不加用格列酮类（图1）。[Originaltext]Thestepwiseapproachtodiabetesmanagementcanleadtounacceptabledelaysinchangingtherapy,andconsequentlongperiodsofhyperglycemiathatincreasetheriskofcomplications.ThedottedlinesonthetopgraphindicatetwoofthemostcommonlyrecommendedtargetsforHbA1c:6.5%and7.0%.Dietandexercisemodificationaretypicallyusedasthefirststageofstepwisemanagement.However,althoughthebenefitsoflifestyleinterventionareapparent,thisstrategymaybedifficulttomaintainovertime.1Thenextstepusuallyinvolvesintroductionofasingleoralanti-diabeticagentinadditiontodietandexercisemanagment.1IfHbA1clevelsstarttorise,theoralanti-diabeticagentistraditionallyuptitratedtoitsmaximaldose.1Astheconditionprogressesandadditionalcontrolisrequired,furtheroralanti-diabeticsareaddedincombinationuntil,finally,introductionofinsulinisrequiredtomaintainglycemiccontrol.1Datasuggestthattheperiodsofhyperglycemia,asseeninthestepwiseapproach,increasetheriskofcomplications.21.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.2.StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.2型糖尿病患者胰岛素分泌模式和时限异常。当摄入碳水化合物后，胰岛素分泌总量正常甚至增加，但是急性、早时相胰岛素分泌缺陷。Mitrakou等发表在新英格兰医学杂志上的文章中指出，糖耐量受损病人口服葡萄糖负荷2小时后血糖升高的程度与反应早时相胰岛素分泌的指标——30分钟时胰岛素分泌水平呈负相关，早时相胰岛素分泌缺失导致餐血糖升高；然而，2小时后的血糖水平却与2小时胰岛素水平呈正相关；这篇文章告诉我们早时相胰岛素分泌水平决定了病人的糖耐量。2型糖尿病患者胰岛素分泌延迟及不足的程度随空腹血糖的增高而加重，而胰岛素一相分泌完全缺如早在80年代，Polonsky等学者就指出：2型糖尿病是和进餐相关的疾病，餐时胰岛素分泌模式的异常导致餐后高血糖，引发糖尿病。如图所示：2型糖尿病患者在基础状态的胰岛素分泌与健康对照者相同，而进餐后胰岛素无法像正常人一样快速分泌，即早相分泌延迟，且达不到峰值，两餐间又无法恢复到基础状态，所以无法正常的代谢进餐引起的血糖升高。?在美国糖尿病学会68届大会上，RalphAD博士因为其杰出的学术成就而被授予班廷奖。该奖项，是对其长期致力于糖尿病治疗和预防研究并取得的卓有成效的研究成果的高度认可。DeFronzo博士在2008年6月8日(星期日)作了获奖发言“从三英会到八重奏（从三维到全方位）:2型糖尿病治疗新模式”。DeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿病系的主任和圣安东尼奥AudieL.Murphy退伍军人医院的教授，DeFronzo博士将临床研究和基础实验室研究有机结合起来，对2型糖尿病和胰岛素抵抗综合征的发病机制进行了深入研究。关于胰岛素抵抗处于2型糖尿病病理生理机制中的核心地位的研究领域内DeFronzo的声望极高。30多年以来，他的研究即具有高度创新性，又具有远见卓识性，更为重要的是，他的研究结论的确经得起国际上学者的重复验证。DeFronzo博士在完善正血糖高胰岛素钳夹试验和高血糖正胰岛素钳夹试验的技术方面，作出了开创性成就。DeFronzo博士是系统应用放射性同位素转换技术来定量人体中肝脏和外周组织葡萄糖代谢水平的首创者之一。他的创新性工作，主要是联合胰岛素－葡萄糖钳夹和肝脏静脉插管取血、下肢和前臂静脉插管、间接能量测定、骨骼肌活检和磁共振显像/光谱法的检查手段，明确在基础和胰岛素刺激状态下葡萄糖、游离脂肪酸和氨基酸在组织器官内部的转换过程。作者首先提供证据证实，在2型糖尿病患者中存在严重的胰岛素抵抗。他的早期研究结果记录到，空腹高血糖主要是由于肝脏胰岛素抵抗、肝脏葡萄糖输出过多所导致的；而餐后高血糖主要是由于骨骼肌胰岛素抵抗导致葡萄糖摄取减少，以及肝脏胰岛素抵抗导致葡萄糖输出作用过多导致的。从细胞学水平来看，他的研究进一步明确了胰岛素抵抗的分子学病因，并且明确了骨骼肌中存在的胰岛素抵抗以及脂肪毒性在胰岛素抵抗中所起到的核心作用。除了大量的基础研究和临床研究成果之外，DeFronzo博士在2型糖尿病治疗新措施的完善和发展，以及明确干预措施作用机制方面也作出了重要的贡献。他第一次证实了磺脲类药物治疗主要是通过抑制肝糖的生成速率来实现的；并且还证实由于肝脏和骨骼肌对于胰岛素敏感性不同，睡前中长效胰岛素可以通过有效抑制肝脏葡萄糖输出而发挥其降低空腹血糖的作用。尽管二甲双胍在欧洲得到了广泛的应用，但是关于其临床作用机制的深入研究，还是主要由DeFronzo博士是来完成的。他的研究结果发表后，二甲双胍才得到了美国食品药品管理委员会（FDA）的批准上市，这才使得双胍类药物作为糖尿病治疗药物在美国以及世界的其他国家获得了重生。最近，DeFronzo博士正致力于噻唑烷二酮类药物的研究，以进一步证实这类药物的主要的降糖作用机制。在开展美国多中心exenatide（GLP-1）治疗2型糖尿病的研究中，他也发挥了一个主要的组织作用，并且现在正在开展研究来进一步证实GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在改善葡萄糖代谢所起到的促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、延缓胃排空等作用。他是一个主要研究者，参与了一项大型、多中心研究（ACTNOW研究），该研究证实，采用吡格列酮治疗糖耐量低减患者能够使其发展成为2型糖尿病的风险降低80％。在过去的25年中，DeFronzo博士在ADA组织的学术活动中，包括科学研究、临床工作和教育等，也作出了大量的贡献。他在许多的委员会工作组、工作组、研究组以及,法律咨询委员会中担任职务。他组织了美国糖尿病专家组来制定法规以消除社会对糖尿病患者的歧视。在国际上，DeFronzo博士作者的声望都是众所周知的。他发表了500篇以上的文章。连续36年（直到2011年）得到美国国立卫生院（NIH）的研究资助，和连续20年得到退伍军人基金的研究资助。在一项针对中国30家三甲医院的研究中，有88.5%的患者没有达标平均空腹血糖7.9mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L平均HbA1C7.5％中国:88.5%的糖尿病没达标潘长玉国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期HbA1C>6.5医生有没有做错什么？饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：?噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图诊断生活方式干预+二甲双胍HbA1c≥7+基础胰岛素+磺脲类+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰岛素强化+TZDs+基础胰岛素+磺脲类HbA1c≥7HbA1c≥7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍最新欧洲2型糖尿病治疗指南DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972第四步时间？机制？769810AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.糖尿病病程饮食控制和运动口服降糖药物单药口服降糖药物联合口服降糖药+基础胰岛素口服降糖药物单药增量口服降糖药+每天多次胰岛素注射并发症HbA1c(%)反思现状!!DeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿病系的主任和圣安东尼奥AudieL.Murphy退伍军人医院的教授将临床研究和基础实验室研究有机结合起来，处于胰岛素抵抗研究领域内领先地位，同时他为推动2型糖尿病治疗的全新干预策略进展作出了重要贡献，例如：二甲双胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度创新性，又具有远见卓识性，更为重要的是，他的研究结论的确经得起国际上学者的重复验证。发表了500篇以上的文章。连续36年（直到2011年）得到美国国立卫生院（NIH）的研究资助，以及连续20年退伍军人基金的研究资助DeFronzo2008ADA衰老的线粒体功能异常高血糖遗传基因异常(TCF7L2)胰岛素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉样多肽(IAPP)沉积肠促胰岛素水平下降脑对葡萄糖和能量调控失衡?细胞增殖分泌增加肾脏糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用DeFronzo2008ADAB细胞衰竭遗传（TCF7L2）胰岛素抵抗脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉积incretin作用年龄TT基因型者生活方式+三种联合：TZD+二甲双胍+GLP-1HbA1c<6%讲者的观点：基于病理生理的治疗模式ADA的治疗模式生活方式+二甲双胍HbA1c>7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围1需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷2应该基于已知的病因，而不是简单地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗,才可能阻止B细胞衰竭何谓早期?如何强化?β细胞功能受损胰岛素抵抗基因易感性环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病第一时相缺失脉冲分泌受损β细胞衰竭期高胰岛素血症β细胞衰减期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)2型糖尿病自然病程一、何谓早期?中国DMβ细胞衰减在什么阶段CDQDPSDesign110,600人群577例IGTRandomized530completedDiet(n=130)D&E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChinaDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudy0.57(0.41–0.81)Interventioncombined0.51(0.31–0.83)Exercise0.66(0.41–1.09Diet+Exercise0.58(0.38–0.89)Diet1.0ControlHRR(95%C.I.)InterventionGroupp<0.05Lietal.,Lancet,2008胰岛素缺乏+餐后血糖高胰岛素强化口服药联合二、如何强化?CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(μU/ml)Seino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686-020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT—白种人IGT—白种人NGT—日本人IGT—日本人中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏YutakaSeino,JapanDiabetesSociety,2005胰岛素水平(mU/ml)早在IFG阶段胰岛素分泌水平就有很大的差异美国白种人日本人中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏胰岛素?二甲双胍中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏潘长玉.国外医学内分泌学分册2005;25(3):174-178.GuidelineforManagementofPostmealGlucose.InternationalDiabetesFederation.http://www.idf.org121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目标流调平均血糖控制水平2003年调查基于30家三甲医院糖尿病专科，2729名糖尿病患者的数据6.55.57.87.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高DECODAStudyGroup,Diabetologia(2000)43:1470-1475亚洲T2DM患者，单纯空腹血糖升高的比率较西方人少！DECODE研究DECODA研究中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高原因？02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖(mg/dL)2小时胰岛素的浓度(pmol/L)r=0.52P<0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小时血糖(mg/dL)30分钟胰岛素的反应(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.01234567891011121314碳水化合物脂肪、蛋白质血糖値饮食习惯的差异：欧美人（补充基础胰岛素为主）东方人（补充餐时胰岛素为主）时间中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高如何解决胰岛功能缺陷问题？如何重塑1相分泌和解决餐后高血糖？如何兼顾餐后和空腹血糖？补充胰岛素补充餐时胰岛素补充餐时+基础胰岛素面对中西方差异强化之路何去何从?2型糖尿病干预策略新观念08年糖尿病研究关键词ACCORDADVANCEVADT强化降糖路向何方?高血糖心血管事件×√早高血压高血脂二级预防CHD,stroke,andperipheralvasculardiseaseOtherCausesofmortalityinpeoplewithdiabetes67%HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229-234.FatalorNonfatalMI(%)发生过MI18.83.545.020.2P<0.001P<0.001发生过MI没有过MI没有过MI非糖尿病患者糖尿病患者(n=1373)(n=1059)！！！无视网膜病变组有视网膜病变组下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%ACCORDADVANCEVADT命题：强化控制（HbA1c更低）可以减少糖尿病患者心血管事件三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症203人257人P＜0.05P=0.02135人94人喜：UKPDS研究后续随访结果为我们带来了欣喜20年干预性试验（1977—1997）1977-1991年间5,102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年，平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验（1997—2007）每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17.0年,范围为16到30年UKPDSresultspresentedMean(95%CI)平均8.5年后续试验随访总的终点事件 1997 2007任何糖尿病相关终点事件 RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040微血管疾病 RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001心肌梗死 RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014所有原因导致的死亡率 RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankRuryR,etal.NEJM.2008;359:1-13.30年数据资料—20年干预治疗，10年随访，涉及5102例2型糖尿病患者初诊患者强化治疗降低远期微血管并发症发生率初诊患者强化治疗降低远期大血管并发症发生率尽管后期血糖控制差别不大，但早期强化组微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低UKPDS后续追踪研究提示：早期强化、永久收益86.06.57.07.58.08.59.001234567910试验期（5年）试验后的随访期HbA1c(%)0.20.400.6强化治疗并发症进展的累积发病率UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常规治疗强化治疗糖化血红蛋白(%)年93年DCCT1110987609常规治疗强化治疗123456781234567DCCT结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.EDIC.JAMA2002;287:2563–9常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDICDCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDIC研究：大血管并发症？→早期强化减少微血管事件，但未减少大血管事件大血管病变32%8年66ADVANCE10年11.5年初诊病程大血管病变35%高血压72%，大血管病变40%既往CV事件年龄未减少心血管事件60VADT未减少心血管事件62ACCORD降低大血管及微血管事件发生率53UKPDS强化降糖结果基线特征Sheet3
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Plasma(Whole)BolldGlucoseCategory,(mmol/L)
空腹血糖≥7.0并且餐后2小时血糖＜11.1
空腹血糖＜7.0并且餐后2小时血糖≥11.1
空腹血糖≥7.0并且餐后2小时血糖≥11.1
研究例数
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BIM(kg/m2)
FPG≥7.0&2h-PPG＜11.1
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空腹血糖≥7.0并且餐后2小时血糖＜11.1
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研究例数
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FPG≥7.0&2h-PPG＜11.1
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