哮喘定义的基本点哮喘是一种气道慢性炎症性疾病哮喘的病理生理特征是气道高反应性，可逆性气流受限气道炎症和气流受限引起一组有特征性的临床表现：反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，特征性的胸部体征是双肺弥漫性哮鸣音多数患者的哮喘症状可自行缓解或经治疗缓解哮喘流行病学世界各国或地区所报道的哮喘患病率很不一致，最高患病率(20%)与最低患病率(0.3%)之间相差有60多倍之巨。哮喘是发达国家中发展最快,受累人群最多的医疗问题之一。欧美国家10％左右，亚洲国家5％左右，其患病率和死亡率均有逐步升高趋势。全世界的哮喘病人估计为1.5亿。我国的哮喘患病率1%～2%哮喘的病因哮喘的发病原因极为复杂，至今尚无满意的病因分类法，目前多主张将其分为致病因素和诱发因素两大类。致病因素是指支气管哮喘发生的基本因素，是该疾病的基础，无论在支气管哮喘的发生抑或发作中均起重要作用。诱发因素也可称为激发因素，是指病人在已有哮喘病理的基础(即气道炎症和气道高反应性)上促使哮喘急性发作的因素，是每次哮喘发病的扳机。哮喘的遗传性在哮喘的气道炎症学说提出以前，传统上把哮喘分为外源性(过敏性)和内源性(隐原性)哮喘。现在已经普遍认为这种分类法不合理。其实哮喘的内因，更多指作为哮喘的易感者本身的“遗传素质”、免疫状态、内分泌调节等因素，但同时也包含精神心理状态，而后者并不是“哮喘易感者”的决定因素，一般作为诱发因素起作用。周围环境的因素在哮喘的发病过程中可起致病作用，又起激发作用。外源性变应原引起哮喘的变应原与引起变态反应的其它变应原一样，大都是蛋白质或含有蛋白质的物质。它们在变态反应的发病过程中起抗原的作用，可以引起人体内产生对应的抗体。在周围环境中常见的变应原可分为以下几类。吸入性变应原一般为微细的颗粒，包括：?家禽、家畜身上脱落下来的皮屑，家猫可引发1/4以上的人过敏；?衣着上脱落的纤维，如毛毯、绒衣或羽绒服上脱落的毳毛；?经风媒传播的花粉；?飞扬在空气中的细菌、真菌等微生物和尘螨、蟑螂等昆虫的碎片和排泄物等。吸入性变应原(2)?尘土或某种化学物质，特别是油漆、涂料、装饰品；?油烟；?职业性吸入物，例如棉纺厂、皮革厂、羊毛厂、橡胶厂和制药厂的工人吸入致敏性或刺激性气体和灰尘可诱发哮喘。?儿童玩具摄入性和接触性变应原摄入性变应原：通常为食品，经口腔进入，如牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹、硬果、口服药物等。接触性变应原：是指某些日用化妆品，外敷的膏药，外用的各种药物哮喘发作的主要诱因引起哮喘发作的诱因错综复杂。作为诱因，主要是指：变应原以外的各种激发哮喘发作的非特异因素，包括气候、呼吸道感染、运动、药物、食物和精神心理因素等。哮喘是一种气道慢性炎症性疾病气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础气道炎症存在于哮喘的所有时段炎症是症状的基础炎症使气道高反应性加重可以通过抑制气道炎症控制哮喘哮喘发病机制的核心?支气管哮喘的发作是气道综合性的病理生理变化的结果，包括易感性、炎症性和气流阻塞三方面的因素。气道炎症通过释放炎症介质和细胞因子使气道的高反应性加重，并导致支气管痉挛、气流受阻。?气流受阻(限)的主要机制是小支气管平滑肌收缩、小支气管黏膜的水肿、黏膜下以嗜酸粒细胞为主的炎性细胞浸润、黏膜腺体的分泌功能亢进，造成分泌物阻塞，黏膜结缔组织、腺体及上皮层的增生与肥厚(气道重塑)等。Th1/Th2比例失衡?Th1/Th2比例失衡，即Th2的优化及其相关细胞因子的释放在哮喘发病机制中占着重要地位。Th1淋巴细胞产生IFN-?和IL-2，在机体对抗病毒及细菌感染中起重要作用。Th2细胞为辅助细胞，分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、GM-CSF等，其中IL-4、IL-5、IL-9、IL-13在机体对寄生虫感染及过敏性炎症中起重要作用，包括对IgE的产生、肥大细胞分化、嗜酸粒细胞的生长、趋化和激活的影响，因此与过敏反应及支气管哮喘有关。气道炎症细胞浸润的可变性COPD患者气道最主要的炎症细胞是中性粒细胞，但也可见嗜酸粒细胞增多，而且与嗜酸粒细胞不增多的患者比较，吸入皮质激素的疗效更明显。哮喘患者气道主要炎症细胞是嗜酸粒细胞，但重症哮喘，尤其是哮喘急性加重时，组织和体液中性粒细胞增多。COPD患者Th1型细胞因子反应为主哮喘患者Th2型细胞因子反应为主人呼吸道自主神经介质受体哮喘的诊断诊断哮喘－症状症状：喘息和呼吸困难是最常见的两组症状－发作性呼吸困难－喘憋－胸闷－咳嗽发作性和周期性夜间加重季节性和家族史伴随特应性疾病哮喘发作的典型症状哮喘发作过程(1)?前驱期症状：常以过敏性鼻炎的症状为先兆，伴胸闷、轻咳、有粘痰而又不易咯出。季节性发作明显者，前驱期症状通常也相当明显。阵发性发作：阵发性发作是支气管痉挛，严重通气功能障碍的表现。夜间哮喘发作的程度常反映着哮喘的严重度：重症：病人平卧入睡后即喘；中度：哮喘病人在睡后1～2h发作；轻者：睡后3～4h后发作。典型症状和体征(2)无季节性哮喘1.有明显的过敏体质，对多种变应原过敏；2.气道的慢性炎症比较严重；3.肺功能受损已经比较严重；4.哮喘合并支气管扩张或慢性支气管炎；5.没有接受规范化的系统治疗。哮喘的伴随症状和特殊类型变应性鼻炎变应性皮炎运动性哮喘阿司匹林哮喘哮喘患者的妊娠月经性哮喘职业性哮喘变应性鼻炎、鼻窦炎与哮喘 变应性鼻炎患者38%有哮喘1变应性鼻炎而无哮喘的患者则多有气道高反应性1慢性鼻窦炎患者12%有哮喘1儿童哮喘患者93%有鼻炎,70%有鼻窦炎1成人哮喘患者58%有鼻炎2肺功能检查的意义直接评价气流受限-评估基础肺功能，确立气流阻塞的诊断和鉴别诊断-最大呼气流速-最大呼气流速变异率间接评价气道高反应性-气道激发试验：非特异性；特异性-运动激发的气道反应性(儿童)：狭义运动性哮喘、广义运动性哮喘-支气管舒张（可逆）试验气流受限的评价－FEV1FEV1重复性好，但取决于用力情况FEV1＜1L，结果不可靠FVC重复性好，但取决于用力情况FEV1/FVC＜70%(＜85%儿童)提示气流受限气流受限的评价－峰值流速(PEF)PEF与FEV1相关性好日夜间变异率>20%，诊断哮喘的标准方法简单价格相对便宜支气管哮喘的诊断依据1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3.上述症状可以治疗缓解或自行缓解。4.对症状不典型者(如无明显喘息或体征)，应根据肺功能测定进一步测定。5.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽。症状不典型哮喘的诊断对症状不典型者(如无明显喘息或体征)，最少应具备以下一项试验阳性：1.若基础FEV1(或PEF)＜80%正常值，吸入?2激动剂后FEV1(或PEF)增加15%以上；2.PEF变异率(用呼气峰流速仪清晨及夜间各测一次)≥20%；3.支气管激发试验或运动激发试验阳性。支气管激发试验药物吸入激发：醋甲胆碱，组胺，高渗盐水冷空气运动激发试验变应原吸入激发试验职业环境变应原吸入激发试验阿司匹林激发试验COPD与哮喘的临床鉴别哮喘严重程度分级哮喘长期管理严重度分级哮喘治疗前临床特征严重度分级(1)间歇发作症状发作少于每周1次短暂的急性加重夜间症状不超过每月2次FEV1或PEF≥80%预计值PEF或FEV1变异率＜20%轻度持续症状发作多于每周1次，但少于每月2次急性加重可能影响日常活动或睡眠夜间症状多于每月2次FEV1或PEF≥80%预计值PEF或FEV1变异率20%～30%哮喘治疗前临床特征严重度分级(2)中度持续每天都有症状急性加重可能影响日常活动或睡眠夜间症状多于每周1次FEV1或PEF60%～80%预计值PEF或FEV1变异率＞30%重度持续每天都有症状频繁急性加重频繁发作夜间哮喘症状体力活动受限FEV1或PEF≤60%预计值PEF或FEV1变异率＞30%哮喘临床控制的概念(2006)哮喘控制的定义有多种方法，总的来说，“控制”可能提示疾病已不再发生（得到预防）或者已经治愈。然而，至今尚难达到。哮喘完全控制通常需要通过治疗实现，为此应设法达到控制和延长哮喘控制周期，而且应保证治疗的安全性，避免不良反应，治疗费用也应充分考虑。哮喘长期控制的目标(2006)达到和维持症状控制；维持正常的活动水平，包括运动；维持肺功能尽可能地接近正常；预防哮喘发作（急性加重）；避免哮喘药物的不良反应；预防哮喘死亡。实际上1995版本GINA上的一句话就充分表达了GINA一系列活动的目的：GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention哮喘临床控制的标准(2006)无（或≤次/周）白天症状无日常活动(包括运动)受限无夜间症状和因哮喘憋醒无（或≤次/周）使用缓解用药的需求肺功能正常或接近正常无哮喘急性加重哮喘管理计划-6部分哮喘分级治疗的基本方案全球哮喘防治创议(GINA2006)速效吸入型?2受体激动剂包括短效?2受体激动剂抗胆碱能药物短效口服?2受体激动剂短效茶碱全身性皮质激素哮喘常用吸入治疗药物吸入皮质激素：丙酸倍氯松、布地奈德、氟替卡松吸入长效?2-受体激动剂：沙美特罗、福莫特罗吸入速效?2-受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林抗胆碱药：异丙托溴铵（爱全乐）、噻托溴胺（思力华）吸入复方制剂：沙美特罗替卡松(舒利迭)布地奈德/福莫特罗(信必可)复方异丙托溴铵(可必特)口服哮喘治疗药白三烯调节剂：孟鲁司特(顺尔宁)口服皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松口服?2-受体激动剂：特布他林(博利康尼)、丙卡特罗(美普清)、班布特罗茶碱类：氨茶碱、茶碱缓释片、多索茶碱抗过敏药：酮替芬、西替利嗪(仙特明)、氯雷他定(开瑞坦)哮喘用药原则支气管扩张剂——一般不逆转气道炎症和气道高反应性－短效仅用于缓解症状－长效与吸入激素有协同作用抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物－糖皮质激素是最强的抗炎药阿司匹林性哮喘和运动性哮喘－白三烯受体拮抗剂哮喘长期治疗-分级方案LevelsofAsthmaControl哮喘控制水平分级(2006)哮喘急性加重的定义重度哮喘急性加重，在下列三项指标中，至少应有其一：1.因哮喘而住院或急诊治疗。2.因哮喘而口服皮质激素治疗。3.连续2天，早晨PEF降低≥30%基础值，但PEF下降必须除外其他因素的影响。各种糖皮质激素不良反应比较任一周出现1次≥1次/年无急性加重＜80%pred或个人最佳值(若已知)正常肺功能(PEF或FEV1)＞2次/周无(或≤2次/周)需接受缓解药物治疗和(或)急救治疗任何一次无夜间症状和(或)憋醒任意一周出现部分控制指标≥3项任何一次无活动受限＞2次/周无(或≤2次/周)白天症状未控制部分控制(任意1周出现以下一种表现)控制(满足以下所有特征)临床特征喘息症状频发，持续甚至迅速加剧，气促(R>30/min),P>140/min)，体力活动和说话受限，夜间呼吸困难显著，取前倾位，极度焦虑、烦躁、大汗淋漓，甚至出现嗜睡和意识障碍，口唇、指甲发绀等。哮鸣音由强减弱，甚至消失，而全身情况不见好转，呼吸浅快，甚至神志淡漠和嗜睡，则表明病情危笃，随时可能发生心跳和呼吸骤停。PaO2<8kPa(60mmHg)，和(或)PaCO2>6kPa(45mmHg),SaCO2<90%。哮喘发作的危险征象1NaspitzCK,etal.TextbookofPediatricAsthma.2001,P223-352SpectorSL.JAllergyClinImmunol1997;99:S773-801.呼吸困难和肺哮鸣音显著，持续24小时以上。2.常伴有高碳酸血症或需要机械通气。3.对各种抗哮喘的反应差。4.通常需要多个疗程的非吸入糖皮质激素治疗。5.水分和热量消耗巨大。哮喘持续状态GlobalInitiativeforAsthmaGlobalInitiativeforAsthmaGlobalInitiativeforAsthma(1998)气流受限吸入支气管扩张剂后FEV1＜80%预计值FEV1/FVC＜70%可逆：哮喘不完全可逆：COPD气流受限≠气道阻塞，单纯肺气肿时肺泡弹性回缩减弱，呼气流速因而减慢，但气道内不存在器质性阻塞性病变，因此不能称为气道阻塞。气流受限的不完全可逆为COPD与哮喘的重要区别之一气流受限的可逆性检查—支气管舒张试验适应证：FEV1＜70%预计值方法：吸入沙丁胺醇400?g前和15～20min后测定FEV1FEV1(或PEF)改善率(%)＝[(吸药后测定值－吸药前测定值)/吸药前测定值]×100%试验阳性：FEV1(或PEF)改善率≥15%COPD患者气流受限不完全可逆的诊断标准吸入短效?2受体激动剂后FEV1/FVC＜70%FEV1＜80%pred气流受限的不完全可逆是相对于气流受限的可逆程度而言的。哮喘患者与COPD患者气流受限可逆性的诊断标准实际上是不同的。对喘鸣症状有一定疗效多数效果良好激素疗效通常≤20%加重期通常≥20%PEF变异率通常＜15%，另有不完全可逆的诊断标准＞15%，而且绝对值＞200ml气道可逆(?FEV1)进行性发作性、周期性病情演化以咳嗽、咳痰为主喘鸣、呼吸困难，常伴其他变应性疾病特征性症状中性粒细胞肥大细胞、嗜酸粒细胞气道炎症细胞多为吸烟者，或与有害气体或颗粒暴露有关遗传、变应原、诱发因素常见病因多起于中年多为儿童期或青少年期发病年龄COPD哮喘间歇发作轻度持续中度持续重度持续GlobalInitiativeforAsthma病人出现任何一个严重度的征象，就足够将病人归入该一级内环境(危险因素)基因气道炎症气道狭窄症状结果治疗出生诱发运动病毒感染变应原暴露重塑持续肺功能障碍死亡哮喘发展的基本程序及治疗针对性教育评价和监护哮喘避免诱因急性发作的治疗计划规律随访GlobalInitiativeforAsthma建立个人诊治计划小剂量ICS＋缓释茶碱缓释茶碱小剂量ICS＋白三烯调节剂抗IgE抗体白三烯调节剂中或大剂量ICS白三烯调节剂口服糖皮质激素(最低剂量)中到大剂量ICS＋LABA小剂量ICS＋LABA小剂量ICS替换或增加以下一种或二种选择或增加以下一种或多种以下方案选择其一以下方案选择其一一般不需控制性药物按需使用SABA和选择以下控制性药物按需使用SABA哮喘教育和环境控制5级4级3级2级1级缓解性药物糖皮质激素(吸入、口服)长效?2受体激动剂(吸入、口服)抗白三烯药物缓释茶碱色甘酸钠抗IgE控制性药物GlobalInitiativeforAsthma一级二级三级四级降级治疗间歇发作轻度持续中度持续严重持续适级开始治疗哮喘控制至少3个月降级治疗GlobalInitiativeforAsthma3ormorefeaturesofpartlycontrolledasthmapresentinanyweek<80%predictedorpersonalbest(ifknown)onanydayNormalLungfunction(PEForFEV1)Oneormore/year1inanyweekNoneExacerbationMorethantwice/weekNone(2orless/week)Needforrescue/“reliever”treatmentAnyNoneNocturnalsymptoms/awakeningAnyNoneLimitationsofactivitiesMorethantwice/weekNone(2orless/week)DaytimesymptomsUncontrolledPartlycontrolled(Anypresentinanyweek)ControlledCharacteristic支气管哮喘2008年1月9日2002级北京协和医院呼吸科林耀广哮喘的定义(GINA2006)支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与，并起作用的气道慢性炎症性疾患，其气道慢性炎症伴随着气道高反应性，导致喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间或凌晨。这些发作通常伴发广泛，但可变的气流阻塞。气流阻塞往往可以自行缓解或经治疗而逆转。GINAlobalitiativeforsthmaCOPD的定义COPD是一种可预防可治疗的疾病状态，其特征是气流受限不完全可逆，呈进行性发展。疾病的发生与肺部对有害颗粒或气体，特别是吸烟所致炎症反应有关。虽然COPD主要累及气道和肺，但它有明显的全身性不良后果。—（ATS/ESR,2004）COPD的定义（2006）COPD是一种可预防和治疗的疾病，某些患者可伴发明显的肺外反应，这些肺外反应与疾病的严重性相关。肺部病变的特点是不完全可逆的气流受限，其气流受限通常呈进行性发展，与肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。对哮喘的新认识某些哮喘患者可以有混合性或不可逆的气流阻塞，因此不可能把气流阻塞不完全可逆的哮喘与气流阻塞部分可逆的慢性支气管炎和肺气肿明确区分。COPD的新定义和对哮喘的新认识使人更加感觉到COPD与慢性持续哮喘相似。哮喘和COPD均属于异质性疾病，结构和功能均呈多相性，因此显示不同的临床表型全球哮喘起病年龄情况0102030405060708090100ABCDEFGHIJKLMN百分比A: 0B: 1C: 2D: 3E: 4F: 5G: 6H: 7I: 8J: 9K: 10L: 11M: 12N: 13起病年龄儿童哮喘：并未随年龄增长而自愈加拿大安大略省在1994年出生婴儿123707名、并于6岁前诊断为哮喘的儿童34216名，随访至12岁，观察6-12岁期间的哮喘发作情况。在6岁前发生哮喘的儿童中：在诊断后第1年，有第2次哮喘发作史，需要住院或就诊者54.4%在诊断后3年内，这种患者比例达74.7%。截至12岁时，只有48.6%哮喘缓解。儿童哮喘：并未随年龄增长而自愈(2)在诊断后第1年曾因哮喘而住院的患儿，其在12岁时仍有哮喘持续发作的危险增加3倍，而至少就诊4次者的危险增加2.6倍。在12岁时仍有哮喘持续发作的患儿中：2~5岁间诊断者，占57.5%2岁前诊断者，占45.4%男孩高于女孩(52.9%对49.1%)城市儿童高于农村儿童。哮喘的发病机制COPD与哮喘气道炎症的区别±＋＋＋激素治疗反应粘液分泌＋＋＋粘液分泌＋肺实质破坏不累及肺实质纤维化＋＋纤维化＋上皮细胞化生上皮细胞脱落气道高反应性±气道高反应性＋＋＋周围气道全气道炎症效应氧化作用＋＋＋氧化作用＋IL-8、GRO-?Eotaxin、RANTESTNF-?IL-4、IL-5、IL-13LTB4LTD4、组胺炎症介质巨噬细胞＋＋巨噬细胞＋CD8CD4中性粒细胞嗜酸粒细胞肥大细胞炎症细胞COPD哮喘Source:PeterJ.Barnes,MDAsthmaInflammation:CellsandMediators哮喘患者正常人气道炎症炎症过程BarnesPJ粘液腺增生水肿平滑肌肥大及收缩中性粒细胞嗜酸粒细胞浸润基底膜增后粘液栓上皮脱落肺功能检查诊断哮喘气流受阻导致的各种症状GlobalInitiativeforAsthmaWheezingChestTightnessShortnessofbreathCoughMucusproduction哮喘引起喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间或清晨哮喘发作（或加重）是发作性的，但气道炎症是持续存在的哮喘严重度因人而异，未必与症状发作的频率和持续时间有关，患者的哮喘严重度可以因时而异哮喘的症状特点 症状 夜间症状 PEF 四级
严重持续
连续有症状体力活动受限 频繁 <=预计值60%
变异率>30%
三级
中度持续 每日有症状每日应用(2激动剂发作时影响活动 >1次/周 >预计值60%<预计值80%变异率>30% 二级
轻度持续 (1次/周
但<1次/日 >2次/月 (预计值80%
变异率20-30% 一级
间歇发作 <1次/周
发作间歇无症状 <=2次/月 (预计值的80%
PEF正常,变异率<20%
效应细胞 受体 (-受体 (-受体 M胆碱能
受体 血管活性
肠肽 P物质 平滑肌 收缩(((2) 舒张(((((2) 收缩((((M2) 舒张((( 收缩(( 粘膜下腺体 (分泌((1) (分泌(((1+(2) (分泌(((M2?) (分泌(( (分泌(( 气管上皮 (分泌(((1) (分泌(((2) (分泌(( (分泌(( (分泌( 肥大细胞 (分泌? (分泌(((((2) (分泌? (分泌？ (分泌？ 微血管 (渗出? (渗出(((2) ? ？ ? 注：(～(((表示作用强度等级，(表示增加，(表示减少，？目前还不清楚
M胆碱能受体为胆碱能受体的一种类型，称为毒蕈碱型胆碱能受体
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