支气管哮喘临床治疗策略与用药指南哮喘是一种什么样的疾病？变应原特异性免疫疗法（SIT）可减轻哮喘症状和降低气道高反应性远效疗效和安全性变应原制剂的标准化哮喘患者严格的环境控制每日规律吸入糖皮质激素抗炎治疗哮喘治疗药物控制性药物（抗炎药物）吸入性糖皮质激素（ICS）白三烯受体拮抗剂缓解性药物（支气管舒张剂）β受体激动剂茶碱类抗胆碱类吸入激素：临床效益改善肺功能缓解哮喘症状减少哮喘发作的频率降低住院率减少死亡降低哮喘死亡与住院率糖皮质激素抗炎药物使用原则早期用药(START研究)长期用药－阻断气道炎症的发展－控制症状－改善肺功能－降低气道高反应性联合用药（如ICS+LABA）β2受体激动剂茶碱类药物茶碱有效治疗浓度的确定（5~15mg/l）支气管舒张剂兼有抗炎和免疫调节作用控释或缓释制剂新一代药物---多索茶碱(Doxofyllin)主张小剂量茶碱口服并用吸入糖皮质激素治疗哮喘白三烯调节剂半胱氨酰白三烯受体拮抗剂5-脂氧化酶抑制剂白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，可减少中～重度持续哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。哮喘治疗药物的给药途径吸入治疗的优点吸入疗法的方法定量气雾剂定量气雾剂+储雾罐干粉剂雾化溶液吸入剂手揿式定量气雾剂沙丁胺醇100~200μg特布他林250~500μg溶液持续雾化吸气沙丁胺醇2.5mg/0.5ml特布他林5mg/2ml都保哮喘的治疗治疗目标长期治疗方案的确定急性发作期的治疗妊娠期哮喘的治疗治疗目标有效控制急性发作症状，并维持最轻的症状，甚至无任何症状。防止哮喘的加重。尽可能使肺功能维持在接近正常水平。保持正常活动（包括运动）的能力。避免哮喘药物的不良反应。防止发生不可逆的气流受限。防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。长期治疗方案的确定分级治疗的（升降级）原则吸入糖皮质激素作为每日控制治疗的一线药物中~重度持续哮喘患者应联合吸入糖皮质激素和长效β2激动剂长期治疗方案的确定哮喘控制的标准完全控制哮喘哮喘急性发作：及时合理治疗的重要性提高治疗的效果避免在短时间内恶化减少住院，甚至气管插管、机械通气避免哮喘死亡哮喘急性发作：重要的医疗措施严密观察病情与治疗后的反应积极使用支气管舒张剂有指征时：及时使用全身激素吸氧（有需要时）做好人工通气的准备哮喘急性发作：联合用药的重要性最大程度缓解支气管痉挛通过多途径：控制哮喘的发病环节提高疗效减少不良反应过量使用单一成份药物会增加副作用发生妊娠期哮喘的治疗基本原则一方面必须选择有效药物解除支气管痉挛，控制症状；另一方面又不致危害胎儿。临床医师往往过分地强调了妊娠期间用药治疗可能对胎儿产生的有害作用，而忽视了哮喘本身对孕妇及胎儿生长发育的不利影响。妊娠期间应用药物控制哮喘十分必要，应当引起临床医师的重视。药物致畸作用A类：充分对比研究显示无危害性。目前尚未有经充分研究归于此类药物的报导；B类：对人类无明显危险性。例如间羟舒喘灵、色甘酸钠、氯苯吡胺等，此类药物妊娠期应用是安全的；C类：未排除危险性。大部分哮喘药物因缺乏深入的研究而属于此类药物，如茶碱、舒喘灵、间羟异丙基肾上腺素、二丙酸倍氯米松、Flunisolide以及特非那丁等，此类药物妊娠期间可以应用；药物致畸作用D类：明显危险性。此类药物其治疗作用大于潜在危险性，如α-肾上腺素能激动剂（去甲肾上腺素、肾上腺素、盐酸去甲麻黄碱等）、氟羟强地松龙、溴苯吡胺等，除非病情危急权衡利弊后应用外，一般应避免应用。X类：孕妇禁忌。研究显示危害性较治疗价值为大，如抗代谢及细胞毒性药物。常用哮喘药物的选择大多数抗组胺药物是安全的，可以使用。口服或吸入皮质类固醇药物治疗孕妇哮喘均可产生良好的妊娠效果。妊娠期间哮喘不是激素治疗的禁忌症。常用药物的选择孕期全身用药可选择强地松、强地松龙、氢化可地松。常用药物的选择每日强地松龙7.5mg以下不会造成危害,病情严重时可每日30~40mg,连续冲击3~7天,而后以最低维持量隔日或每日一次顿服，并逐渐过渡到以吸入激素替代口服。大剂量、长疗程全身应用激素甚至激素依赖,对孕妇及胎儿均十分有害。常用药物的选择应避免应用四环素、氨基糖甙类抗生素、磺胺药、环丙氟哌酸以及碘化物；避免应用活病毒疫苗，灭活的病毒疫苗可以使用。免疫疗法不可在孕期开始，孕期已经接受免疫疗法者应保持目前剂量。制定合理的治疗方案治疗重点：控制症状、纠正缺氧和维护肺功能对孕妇及家属进行必要的医学教育，指导吸入雾化制剂的正确操作、药物剂量及用药间隔、疗效观察、病情观察和肺功能监测。制定合理的治疗方案吸氧。避免哮喘发作的诱发因素及触发因素。避免屋尘螨、动物毛屑、花粉、霉菌孢子以及刺激物接触（如被动吸烟），保持居室适宜温度和湿度。期望非药物性控制能保持足够的肺功能和血氧浓度，保证胎儿充分氧供，否则应选择药物治疗。制定合理的治疗方案吸入性药物可避免或减轻药物全身吸收的毒副作用，是孕期用药的良好选择。轻度患者：可单用吸入短效β2-肾上腺素能激动剂；制定合理的治疗方案中度患者：加用吸入抗炎药物（激素及色甘酸钠）；重度患者：除应用大剂量吸入激素外，尚可加用长效β2-肾上腺素能激动剂以及茶碱类，如仍无效可应用强地松，连续冲击3~7天，逐渐过渡到吸入性激素应用。对于近1周内每天胃肠外已给激素或年内分别已给3个疗程激素者，除非有证据表明肾上腺应激功能正常，否则为适应分娩时的应激需要，建议给氢化可的松（100mg/8h）。雾化器(Nebulizer)优点使用快捷，携带方便操作较MDI更容易吸气启动无需抛射剂，不含CFC可使用纯药物干粉吸入器新型干粉吸入装置--准纳器?螺旋通道旋转底座干燥剂贮存空气进口剂量计算器空气进口抵制！打假!200019851980吸入性糖皮质激素1972沙丁胺醇1968联合治疗19951990长效?2受体激动剂短效?2受体激动剂大量应用支气管痉挛炎症重塑1975吸入性糖皮质激素应用增多哮喘药物治疗进展阶梯式分级治疗方案为什么要推荐阶梯式分级治疗方案？阶梯式分级治疗方案的目标何谓升级治疗、降级治疗？为什么要推荐阶梯式分级治疗方案不同的哮喘患者病情严重程度不同同一哮喘患者在不同时期病情严重程度也不同阶梯式分级治疗方案的目标使用尽可能少的药物而达到理想控制哮喘升级治疗指用药的数量和次数在哮喘恶化时增加如果在采用阶梯式治疗方案过程中，患者用药正确（使用方法和须从性），但哮喘控制不佳或目前所处的级别治疗没有达到理想控制哮喘，应向上调整至较高治疗级别。当患者有下列情况时，意味着哮喘控制失败：咳嗽，喘息或呼吸困难症状频繁出现；短效β2激动剂的使用增加；PEF变异率增加。降级治疗指用药的剂量和次数在哮喘得到控制后减少如果哮喘控制稳定持续约3个月，就可以考虑减少治疗即降级治疗。益处：减少药物的副作用；患者更容易坚持治疗方案。注意：治疗性减药要逐步进行；严密观察症状、体征和肺功能。?吸入糖皮质激素(>1000?gBDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效?2激动剂，需要时可再增加1种或1种以上下列药物：?缓释茶碱?白三烯调节剂?长效口服?2激动剂?口服糖皮质激素第4级重度持续?吸入糖皮质激素(500～1000?gBDP或相当剂量)，合用缓释茶碱，或?吸入糖皮质激素(500～1000?gBDP或相当剂量)，合用口服长效?2激动剂，或?吸入大剂量糖皮质激素(>1000?gBDP或相当剂量)，或?吸入糖皮质激素(500～1000?gBDP或相当剂量)，合用白三烯调节剂?吸入糖皮质激素(200～1000?gBDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效?2激动剂第3级中度持续?缓释茶碱，或?色甘酸钠，或?白三烯调节剂?吸入糖皮质激素(?500?gBDP或相当剂量其他吸入激素)第2级轻度持续?不必第1级间歇状态其它治疗选择每天控制治疗药物严重度糖皮质激素防止和逆转?2-受体下调，增强儿茶酚胺对?2-受体的作用?2-受体激动剂活化糖皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合糖皮质激素与?2-受体激动剂的相互作用ICS+LABA联合治疗的合理性平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎性介质释放炎症细胞的浸润/活化血管渗漏增加，粘膜水肿炎性介质释放上皮损伤增生基底膜增厚及结构细胞增殖哮喘症状/病情加重氟替卡松ICS沙美特罗LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状。哮喘发作次数减至最少。无需因哮喘而急诊。最少（或最好不）按需使用?2激动剂。没有活动（包括运动）限制。PEF昼夜变异率＜20%。PEF正常或接近正常。最少或没有药物不良反应。控制水平的分级?任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘?任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制?对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标临床特征控制（包括以下各项）控制（满足以下所有条件）部分控制（任何1周内出现以下1-2项特征）未控制(在任何1周内)日间症状无(或≤2次/周)＞2次/周出现≥3项的部分控制特征活动受限无有夜间症状/觉醒无有需要使用缓解药物的次数无(或≤2次/周)>2次/周肺功能（PEF或FEV1）?正常或≧正常预计值/本人最佳值的80%<正常预计值(或本人最佳值)的80%急性发作无≥1次/年任1周内有1次?支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志2008,Vol.31,No.3GlobalInitiativeforAsthma(GINA).2008.www.ginasthma.org加吸入长效?2激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物传统认为：吸入低剂量激素+SABAGINA2002治疗级别123452006GINA白三烯调节剂抗IgE治疗中高剂量ICS白三烯调节剂口服糖皮质激素（最低剂量）中高剂量ICS＋长效β2激动剂低剂量ICS＋长效β2激动剂低剂量ICS增加1种或1种以上增加1种或1种以上选择1种选择1种控制治疗方案低剂量ICS＋缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS＋白三烯调节剂按需使用速效β2激动剂按需使用速效β2激动剂哮喘教育环境因素控制吸入支气管舒张剂：最有效的第一线缓解症状的治疗353025201510500 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(小时)FEV1改善率%联合用药沙丁胺醇异丙托溴铵初始病情评估?病史、体检、检查结果(听诊、辅助呼吸肌的活动、心率、呼吸频率、PEF或FEV1、氧饱和度、动脉血气分析和其它检查)起始治疗?吸入短效?2激动剂，通常采用雾化法，每20min吸入一个剂量，共1h?吸氧使氧饱和度?90%(儿童95%)若症状不能迅速缓解，或患者最近已服用糖皮质激素，或急性发作的症状严重，可全身用糖皮质激素?禁忌使用镇静药再次病情评估需要时重复体检、PEF、氧饱和度等急性发作期的治疗中度发作?PEF为预计值或个人最佳值的60%～80%?体检：中等度症状、辅助呼吸肌活动?每60min雾化吸入?2激动剂和抗胆碱能药物?考虑使用糖皮质激素?持续治疗1～3h，病情有所改善严重发作?PEF<预计值或个人最佳值的60%?体检：静息时症状严重，三凹征?病史：高危患者?起始治疗没有改善?雾化吸入?2激动剂和抗胆碱能药物?氧疗?全身糖皮质激素治疗?考虑静脉使用茶碱类药物考虑静脉使用?2激动剂?考虑静脉使用镁剂疗效良好?末次治疗后疗效维持60min?体检：正常?PEF>70%?没有呼吸窘迫?氧饱和度>90%(儿童95%)1～2h内疗效不完全?病史：高危患者?体检：症状轻～中度?PEF<70%?氧饱和度没有改善1h内疗效差?病史：高危患者?体检：症状严重，嗜睡，意识模糊?PEF<30%?PaCO2>45mmHg?PaO2<60mmHg急性发作期的治疗离院?继续吸入?2激动剂治疗?多数患者可以考虑口服糖皮质激素?患者的教育：正确服用药物检查活动计划密切进行医学随访住院治疗雾化吸入?2激动剂，或联合抗胆碱能药物?全身使用糖皮质激素?氧疗?可考虑静脉使用茶碱类药物?检测PEF、氧饱和度、脉搏、血茶碱浓度住重症监护病房联合雾化吸入?2激动剂和抗胆碱能药物?静脉使用糖皮质激素?考虑静脉注射?2激动剂?考虑静脉使用茶碱类药物?氧疗?必要时进行插管和机械通气出院?如果PEF>预计值或个人最佳值的60%,并用口服或吸入药物维持住重症监护病房?如果6～12h内无改善，则转入ICU改善没有改善急性发作的医院治疗哮喘病人正常人气道炎症正常人哮喘患者哮喘定义的内在机理危险因素(造成哮喘发生)炎症气道高反应性气流受限危险因素(造成哮喘急性发作)症状GINA2002急性炎症慢性炎症结构改变急性炎症激素治疗的应答状况时间哮喘炎症过程BarnesPJInflammationAirwayHyperresponsivenessAsthmaSymptomsAirwayRemodeling？哮喘治疗脱离变应原药物治疗急性发作期治疗长期治疗与教育80-90%咽下口咽部10-20%在肺部沉积在肺部吸收部分吸收胃肠吸收经“首过效应”失活全身循环全身性副作用吸入糖皮质激素的代谢途径吸入激素每年使用的数量（罐）2.5哮喘死亡率（％）01234567891011122.001.51.00.5SuissaSetal.NEnglJMed2000;343:332–6Patientsentitledtodrugcostreimbursement,asthmadeathrateanddaysinhospitalinFinland82848688909294960100200300Year1981=index100DeathrateDaysinhospitalAsthmaticpatientsinthepopulationHaahtela,1999吸入型GCS药代学和药理学特点比较＞500250～500100～250丙酸氟替卡松＞800400～800200～400布地奈德＞1000500～1000200～500二丙酸倍氯米松高剂量（μg）中剂量（μg）低剂量（μg）药物常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系用于哮喘治疗的全身使用GCSGlobalInitiativeforAsthma，2002支气管舒张剂β2受体激动剂抗胆碱能药物茶碱类药物β2受体激动剂的分类沙美特罗慢效福莫特罗沙丁胺醇特布他林非诺特罗丙卡特罗速效长效短效作用维持时间起效时间茶碱类药物的种类形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍 对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全茶碱类药物的种类不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小心脏兴奋作用弱支气管舒张作用较氨茶碱弱 口服生物利用度低 -多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小 1988年意大利上市(Ansimar) 我国1998年上市(安赛玛、枢维新)茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能…… 作用直接药物剂量小副作用小事半功倍压力定量气雾吸入器MeteredDoseInhaler(MDI)粉状药物悬浮液的推进外持装置配药皿气雾需要病人控制常用药物 活性 相当剂量（mg） 血浆
半衰期
（h） 组织
半衰期
（h） HPA轴
抑制时间
（d） 氢化可的松
(Hydrocortisone) 1 20 1.5-2.0 8-12 1.25-1.50 强的松
（Prednisone） 4 5 3.4-3.8 18-36 1.25-1.50 甲基强的松龙
(Methylprednisolone) 5 4 >3.5 18-36 1.25-1.50 地塞米松
(Dexamethasone) 25 0.75 3.5-4.5 36-54 2.75
FP BDP BUD TAA FNS 口服生物利用度(%) <1 <20 11.0 22.5 21.0 脂溶性 高 高 低 低 低 水溶性((g/ml) 0.04 0.1 14 40 100 药物溶出时间 (8h (5h 6min -- <2min 受体亲和力 18.0 13.5 9.4 3.6 1.8 受体半衰期(h) 10.5 7.5 5.1 3.9 3.5 清除率(L/min) 0.9 -- 1.4 0.8 1.0 局部抗炎作用 1200 600 980 330 330
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