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秦永文 第二军医大学附属长海医院 现代医学将冠状动脉的狭窄、阻塞导致的心肌缺血、缺氧称为冠状动脉性心脏病，简称冠心病。其发病机制非常复杂，遗传因素和高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖，性别和年龄等易患因素共同作用，促进了该病的发生发展。从全球范围而言，近半个世纪以来心血管疾病尤其是冠心病的发病年龄明显提前，已成为导致中老年人群致残和致死的最重要疾病，成为威胁人类生命和健康的“第一杀手”，因此冠心病诊治方法长期以来一直是医学界的研究热点和重点。同样，中医理论对冠心病的认识也由来已久，中医古典《素问-脏气法时论》云：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛。”在其他相关中医古籍中记载的“卒心痛”、“久心痛”、“厥心痛”、“胸痹心痛”等病证的症候，也均与冠心病的症状的描述相一致。随着基础医学、材料科学、计算机技术和循证医学的进步，使得冠心病的防治观念、手段均在快速更新，“量体裁衣”式的个体化治疗策略让冠心病治疗效果明显提升，“重在预防”的观念深入人心。笔者通过回顾冠心病治疗方法的历史变迁，并结合近期的循征医学证据，对目前冠心病的防治的方法的演变和目前的主流观点做简要的概述。 一、冠心病治疗方法从“被动”到“主动”的变迁 冠心病的治疗原则是开源节流、急则治标，缓则治本，以及标本兼治。药物治疗一直是疾病治疗的基础，目前应用的药物主要包括改善预后和改善症状两类，部分药物兼具这两方面的作用。 祖国医学在冠心病治疗中也有独到之处，已经开发了多种治疗的冠心病的药物，应用较广的是活血化瘀类药物，以经验用药为主，缺乏询证医学研究的证据。而在冠心病治疗中占主导地位的药物是西药。主要应用下列几类。 硝酸酯类、钙拮抗剂均可通过扩张血管而改善冠脉血流量进而减轻症状。虽然上世纪90年代GISSI-3临床试验的结果未能证明单硝酸异山梨醇酯能够冠心病的预后，但在改善症状和抗心肌缺血方面，硝酸酯类药物在ACC/AHA和ESC治疗急性冠脉综合征的指南中均作为一类推荐[1-3]。经临床几百年的应用证明此类药物在缓解心绞痛发作方面疗效显著，目前尚无可以替代的药物。钙拮抗剂主要指长效钙拮抗剂，在冠心病患者缓解心绞痛并改善缺血方面的治疗效果在ACTION试验中被进一步证实，随访4.9年的结果显示，对伴有高血压的稳定性心绞痛患者，硝苯地平控释片可使一级终点事件的发生率显著降低达13％。目前国内指南推荐长效钙拮抗剂可作为合并高血压的冠心病患者缓解心绞痛并改善缺血的初始治疗药物[4]。但是，对短效钙拮抗剂的应用可诱发心肌梗塞提出了警示并形成了共识。 改善预后的药物主要包括五大类即阿司匹林、氯吡咯雷、他汀类、β受体阻滞剂和ACEI或ARB。这些药物中尤其是他汀类药物对冠心病预后的改善作用已经得到广泛认可。他汀类的问世和应用是现代冠心病治疗史上的一个里程碑。从4S研究开始，一系列大规模的临床试验结果相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的二级预防中有着重要的作用。基础和临床研究也证明他汀类药物治疗不仅能改善预后，并能能使冠状动脉粥样硬化斑块病变消退。斑块不稳定、破裂和血栓形成是冠心病发病的基础，因此，抗血小板药物也是冠心病治疗的基础用物，兼有防和治的作用。另外，植物神经也在冠心病发生和发展中起一定的作用，特别是与冠心病猝死有关。β受体阻滞剂对降低心肌氧耗、减少缺血引起的恶性心律失常和改善预后方面的疗效显著，已经作为心梗后无禁忌证患者的一线治疗药物。ACEI或ARB在冠心病并发高血压、心衰的治疗中兼有治疗作用和改善预后的作用，在临床研究中也得到了证实，并广泛应用。 除上述药物治疗外，其他改善冠心病症状的方法还包括一些外科手段。根据资料记载，1916年Jonnesco 首先采用交感神经结封闭来缓解胸痛症状，1927年Singer提出胸神经根部切除术以治疗心绞痛，1933年Blumgart为了降低冠心病患者的全身代谢状况，而采取甲状腺全切除术来治疗心绞痛。这些治疗方法的提出和应用主要受当时对冠心病认识水平低下的影响，无针对性，故在临床实践中被淘汰。 不可否认，上述几类药物和外科手段在降低冠心病的死亡率方面发挥了巨大的作用，但从疾病预防角度来看，这些治疗方法均是在冠心病症状出现之后才应用于患者本身，故从发病时间来看，冠心病的药物治疗处于相对“被动”或“滞后”的位置。于是，心血管医生们开始探索一些相对“主动”的治疗策略，直接针对冠状动脉的病理解剖设计治疗方法，即解除冠状动脉血管的狭窄，改善供血。1956年Bailey等采用冠状动脉内膜剥除术来治疗心绞痛，但未能得到推广应用。直至上世纪中叶，在体外循环技术应用的基础上，以大隐静脉、内乳动脉以及其他部位的动脉为移植物的冠状动脉旁路移植术（冠脉搭桥术）开始应用于临床。第一例冠脉搭桥术于1960年5月2日在美国Albert Einstein医学院完成，是以乳内动脉用作血管桥，吻合于右冠状动脉。此后，克里夫兰诊所的Favaloro医师又发明了采用大隐静脉搭桥的办法，随后冠脉搭桥术在全世界范围内逐年增加[5]。国内于1974年11月8日，由阜外心血管病医院郭加强教授为一位50多岁的冠心病患者成功施行，开创了我国冠脉搭桥术的先河。如今，冠状动脉外科搭桥手术已从早期高死亡率、高风险的治疗方法逐渐变为安全和高成功率的治疗方法。国内的治疗水平也与国外接近。冠脉搭桥技术的出现，改变了冠心病治疗的“被动”局面。具有针对性和有效性，广泛应用于平民和政要。 二、冠心病治疗方法从“巨创”到“微创”的转变 在冠状动脉搭桥手术发展的同时，心脏内科医师也在寻找一些更微创的办法来治疗冠心病。1958年，Sones在给一例风湿性心脏瓣膜病患者进行主动脉造影时，无意中将30 ml造影剂注入该患者的右冠状动脉，虽然患者当时出现了心脏骤停，但是，这个意外的事件造就了人类首例选择性冠脉造影术。而在此基础上发展了冠状动脉疾病的诊断和治疗方法。1977年心血管介入治疗的先驱Gruentzig医生与Myler、Hanna医生合作，在美国进行了人类首例开胸冠脉血管成形术。同年9月15日，Gruentzig在苏黎世进行了世界上首例经皮血管腔内成形术（Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）。应用球囊扩张导管为一位冠心病患者，在前降支病变处进行了医学史上具有划时代意义的PTCA术，并取得巨大成功，10年后该患者再次行冠脉造影显示其前降支血管仍然通畅。此后又是一个十年，1986年法国的Puel和瑞士的Sigwart医师开展了冠状动脉支架植入术，冠脉支架的植入可有效解决单纯PTCA时经常遇到的血管弹性回缩、内膜撕裂、急性血栓形成等难题，很大程度上弥补了单纯PTCA的不足，明显改善了冠状动脉介入治疗的远期效果，成为了冠心病介入治疗的第二个里程碑。但这种冠脉裸金属支架（bare metal stent，BMS）植入还远远不是冠心病介入治疗的终点，随着BMS植入患者的增多，长期的 临床随访结果显示，靶血管内支架植入部位的再狭窄发生率仍高达30％[6]。基础研究表明，支架植入部位的血管损伤后平滑肌细胞迁移至内膜并增生是支架植入术后再狭窄的关键环节，而血管平滑肌的增生类似肿瘤细胞增生。因此，受此启发，医学研究人员着手将多种具有抗增殖作用的抗肿瘤药物通过聚合物技术将其载于支架上，制成药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES），2001年雷帕霉素、紫杉醇等药物已经被制成药物洗脱支架，应用于抑制和预防支架术后再狭窄，2003年美国FDA批准药物洗脱支架应用于临床。药物洗脱支架问世，使靶血管再狭窄率降至3％以下，也被称为冠心病介入治疗的第三个里程碑[7]。金属支架为异物植入体内，影响后续的治疗。近年来已经成功研发出可吸收的支架，并已经成功应用于临床。 在冠心病介入治疗发展的同时，冠脉搭桥手术也在探索着“微创”的道路。根据当前临床开展的情况，冠脉搭桥手术微创化的趋势主要包括以下几个方面：一、小切口手术：指不用常规正中胸骨劈开途径，采用侧开胸小切口的冠状动脉旁路移植术；二、非体外循环手术：指不使用体外循环、心脏不停跳的CABG；三、胸腔镜手术：指胸腔镜辅助的CABG，其中包括机器人辅助的胸腔镜CABG[8]。此外，与微创冠脉搭桥术相关的医疗器械也应运而生，如内镜下大隐静脉采集器、心脏搭桥稳定器、“达芬奇”机器人、非穿透性自动血管吻合器等也应用于临床。这些方法进一步减少了传统冠脉搭桥的创伤，从而减轻患者的痛苦。 三、冠心病介入治疗从“管腔”到“管壁”的转变 随着冠心病介入治疗新技术的不断涌现和大量科学的临床试验结果公布，冠脉介入治疗理念也发生了巨大的变化。比如，长期以来冠状动脉造影被认为是诊断冠状动脉疾病和指导冠脉介入治疗的“金标准”，它通过显影剂对管腔充盈的情况来判定血管有无狭窄，并通过与参考血管的直径相比来判定狭窄的百分比，但病理解剖发现许多冠脉病变在血管腔横截面上呈现为不规则的偏心性狭窄，即使行多个投照角度造影亦不易被发现，漏诊率较高。此外，在整段冠状动脉狭窄的基础上发生的局限性严重狭窄，由于其参照血管本身不正常，往往低估病变处的狭窄程度。而血管内超声技术（Intravascular Ultrasound，IVUS）的出现弥补了上述不足，它不仅可观察到管壁结构和管腔形态，准确地测量血管直径、管腔面积和斑块面积，还可明确斑块的性质和偏心程度，特别是对造影显示为临界病变的冠脉狭窄，可以判断其严重性和稳定性，进而指导介入治疗。比如对左主干临界病变，LITRO研究共入选了354例左主干临界病变患者，90.5％的最小管腔面积（minimal lumen area，MLA）＜6 mm2患者行血管重建治疗，96％的MLA≥6 mm2的患者推迟行血运重建，平均随访2年结果显示，推迟治疗组和血运重建组无事件生存率相似，分别为87.3％和80.6％（P=0.3），推迟治疗组仅8例患者需进行左主干血运重建。这就提示，对于IVUS显示＞6.0 mm2的左主干临界病变患者，可暂缓行PCI治疗，且随访期间发生不良心血管事件的概率很低[9]。此外，为了对粥样斑块进行精确分析，在IVUS的基础上，新型斑块分析技术VH-IVUS（虚拟组织学斑块分析技术）也逐渐在临床上广泛使用，它可对斑块回声中的频谱信号进行分析，从而对斑块的组织成分进行模拟成像，使得超声能够更加直观地对斑块进行定性及定量分析。国外有学者采用VH-IVUS技术评估了与主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）相关的非闭塞性斑块的组织学特点，该研究共纳入了50例临界病变患者，随访1年的结果显示，共发生5例MACE均为靶病变再次血运重建（target lesion revascularization，TLR），MACE组斑块体积、纤维脂肪组织体积明显高于非MACE组，而且MACE组所有的病变均为“薄帽”的纤维粥样斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA)[10]。 继IVUS之后，光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)也在判断冠脉病变中开始应用，OCT的空间分辨率为IVUS的10倍，可以更清楚地显示管腔内壁、脂核成分、纤维帽厚度，这些解剖学的信息对斑块和疾病的危险分层和治疗干预选择有重要作用，与IVUS相比，对于内径<3mm 的冠脉血管的临界病变，OCT 明显优于IVUS。 四、冠心病介入治疗从“解剖”到“功能”的转变 冠状动脉造影及血管内超声和OCT虽然能对病变狭窄程度进行影像学评价，而这种狭窄到底对远端血流产生了多大影响却不得而知，且这些图像形态学的方法并不能准确识别是哪一个病变引起了患者的心肌缺血。1993年Nico Pijls等提出了通过压力测定推算冠脉血流的新指标即血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR），它是指当冠脉存在狭窄时获得的最大血流量与冠脉正常时最大血流灌注的比值。FFR的测试结果与心肌灌注研究结果相似，经过长期的基础与临床研究，FFR已经成为冠脉狭窄功能性评价的公认指标，它可以回答冠脉的狭窄是否会导致心肌的缺血。目前认为，如果FFR小于0.75，提示狭窄病变影响远端心肌供血不足，必须干预病变；如果FFR大于0.8，提示狭窄病变一般不引起心肌供血不足，可以延迟干预，使用药物治疗；如果FFR介于0.75～0.8之间，需结合临床等其他指标来综合判断。DEFER研究表明，对于多支病变患者，如果FFR评定该病变不诱导缺血，则可推迟行PCI术，其每年心血管死亡或心梗发生风险仅1％，低于同期的常规由冠脉造影指导介入治疗后的发生率[11]。FAME试验结果显示，对使用FFR指导治疗的稳定性冠心病且有二支或三支血管病变的患者与仅使用血管造影术指导治疗的患者相比，不仅改善了临床结果，而且节省了治疗费用[12]。之后进行的FAME II试验的随访结果证实，接受FFR指导的介入手术的患者，因为紧急血运重建而再次入院的病例数与单纯使用药物治疗的对照组相比减少了86％[13]。基于上述循征医学证据，2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南更加注重冠脉功能学检查，指南指出对于冠脉造影观察狭窄程度为50％～70％的临界病变，应采用FFR做无创生理功能评估测试，确定其是否导致缺血，并以此作为制定多支病变PCI策略的依据，指南将FFR提升到Ⅱa级别推荐[14]。 五、冠心病介入治疗从“病变”到“病人”的转变 虽然国内冠心病介入治疗的起步较晚，但近10年来的年均增长率均在20％到30％，冠心病介入治疗的适应证也在逐步拓宽，但越来越多的循征医学证据提示冠心病介入治疗的理念正在逐步从重视局部到关注整体。 比如“做”与“不做”的问题。介入治疗初期，在各类指南中均将稳定性冠心病作为PCI的适应证，然而2007年公布COURAGE研究结果却提示对于稳定性冠心病患者，在给予优化、强化内科药物治疗情况下，进一步冠脉介入治疗并不能带来显著益处[15]。FFR出现之前，对冠状动脉病变进行处理的主要依据是冠状动脉造影结果，即解剖影像学标准，这导致医生对每一个狭窄病变都进行了介入干预，而2009年1月在《新英格兰医学杂志》发表的FAME研究提出了“功能性完全血运重建”的全新概念，即根据血管功能性检查（如FFR）结果，确定造影影像学显示的狭窄病变是否会引起心肌缺血，以及缺血的范围决定是否介入治疗。提出仅对引起心肌缺血的病变进行PCI，而对非缺血性狭窄病变给予药物干预。随后在2012年公布的FAME II研究结果进一步证实，与单纯药物治疗相比，采用FFR指导下的PCI+优化药物治疗可降低稳定性冠心病患者紧急血运重建需求。因此，就目前的临床研究结果来看，PCI可降低急性冠脉综合征患者的死亡率，而对慢性稳定性冠心病患者的最佳策略是优化药物治疗，必要时行PCI。 对于PCI和CABG的争论也随着临床证据的增多而逐渐趋于明了。在2008年ESC年会上公布的SYNTAX研究，是国际上第一次对PCI和CABG进行对比的大规模随机、对照临床试验。该研究共入选了3075<SPAN style="LINE-HEIGHT: 150％; FONT-FAMILY: 宋体; FONT-SIZE: 12pt; mso-hansi-font-family: 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