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洪浪 江西省人民医院
冠状动脉粥样硬化斑块破裂，触发血小板激活和凝血酶形成，斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血，导致严重的心绞痛症状及并发症，在这一病理过程中血小板的激活是启动因素，抗血小板治疗成为预防和治疗动脉系统血栓的基石。血小板在心血管血栓的形成过程中起着十分重要的作用：粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板会粘附于内皮下基质并互相聚集，形成一个趋血栓阻塞性的表面后，进一步引起血管的阻塞；另外，在临床治疗中发现，抗血小板药物可以显著降低急性心肌梗死的发病率与病死率。抗血小板药物在预防急性冠状动脉综合征与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓方面也有很好的效果。因此, 能否有效控制血小板的活化、聚集成为影响血栓治疗的一个十分关键的因素[1]目前抗血小板药主要分4 类 ： ① 影响花生四烯酸代谢的药物(阿司匹林)；②增高环磷酸腺苷(cAMP)水平的药物(贝前列素、西洛他唑等)；③初级受体拮抗剂：ADP受体拈抗剂、5羟色胺受体2拮抗剂、凝血酶受体拮抗剂(TRAscH 530348、E5555 )；④纤维蛋白原受体拮抗剂(替罗非班、埃替非班、阿昔单抗等)。
1 ADP受体抑制剂
在人体生理上，二磷酸腺苷（ADP）可引发血小板凝集而止血；然而在病理上，ADP也在动脉血栓的形成中起着重要作用。P2Y1受体和P2Y12受体参与了ADP的信息转导过程。P2Y1与Gq耦联，存在于血小板和血管内皮细胞中，ADP在激活P2Y1受体后，引起胞内贮存Ca2+的增加，从而改变血小板的形态发生不可逆的血小板聚集；P2Y12与Gi蛋白耦联，仅存在于血小板膜上，主要作用是诱导血小板的聚集，除此之外，P2Y12也参与了血小板的分泌、血栓素A2的生成等过程。与P2Y1相比，P2Y12有着很好的选择性组织分布，因此，P2Y12 是有效的、受到广泛关注的抗血栓靶点[2]。
1.1 普拉格雷
普拉格雷（Prasugrel）是第三代血小板ADP受体阻滞剂，2009年上市。与二代药物氯吡格雷类似，它是一个前体药物，需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制P2Y12受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高。TRITON-TIMI38[3]是第一个评价普拉格雷与现有标准抗血小板药物氯吡格雷相比是否更有优势的大型III期临床试验。实验结果分析发现：在普拉格雷组中，对于有脑卒中病史、年龄＞75岁及体质量低于60kg的患者而言，心源性病死率的降低并不足以弥补出血风险的增加；普拉格雷组的结肠肿瘤患病率高于氯吡格雷组。TRITON-TIM I38支架分析研究的结果显示，在ACS接受支架手术的患者应用普拉格雷，可以减少支架（金属祼支架、药物支架）内血栓和/或再狭窄的发生率达52％。Alexopoulos等[4]在一个对PCI术后患者的研究中发现，普拉格雷
比高剂量的氯吡格雷更易降低血小板的高反应性（HTPR），尤其是对于CYP2C19*2基因携带者（CYP2C19*2基因为细胞色素P450 2C19的主要突变位点之一，被认为与氯吡格雷抵抗有密切关系[5]）。该研究从PCI术后伴随HTPR的210名患者中随机抽取71名，分别给予普拉格雷10mg/d或氯吡格雷150mg/d，以VerifyNow法检测血小板功能，并实时检测CYP2C19*2基因的携带情况。结果显示，普拉格雷组的血小板反应性低于氯吡格雷组。不管是所有患者还是CYP2C19*2基因携带者，或是非CYP2C19*2基因携带者，普拉格雷组的HTPR率低于氯吡格雷组。
新型抗血小板药物普拉格雷目前只进行了一个大型的III期临床试验，未来会得到进一步重视，更多的临床试验将对此进行评价，我们也希望该药能够给患者带来更多的获益。值得期待的是，一个对比氯吡格雷和普拉格雷的III期临床试验预期在2012年完成。另一个名为TRILOGY ACS的试验将比较在长期治疗中普拉格雷/阿司匹林组与氯吡格雷/阿司匹林组的安全性和有效性。试验结果将评估两种用药方案的有效性和耐受性，并可能改变对这些特定病患族群的用药建议。这项实验结果将探索普拉格雷对于高龄、体质量较低的病患的有效性及安全性，并有助于确定这些高危病患群体的治疗方案[6]。
1.2 替格瑞洛
替格瑞洛（Ticagrelor）属于环戊三唑并嘧啶类化合物，亦是碳环腺苷类似物，是由美国阿斯利康公司研发并于2011年上市的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，能可逆性地作用于P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。
PLATO[7]是一项在2006～2008年进行的III期临床试验，比较了替卡格雷与氯吡格雷在治疗ACS中的疗效。在18624例ACS住院患者中，13408例预行介入治疗的患者（有或无ST段抬高）入选了此次随机、双盲、双安慰剂试验。将患者1∶1随机分配，分别接受替格瑞洛与安慰剂（负荷剂量180mg，维持剂量90mg/d）、氯吡格雷与安慰剂（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/d），持续6～12个月，均同时服用阿司匹林。主要复合终点事件为心血管性死亡、心肌梗死或脑卒中。替格瑞洛组发生主要联合终点事件的患者明显少于氯吡格雷组，总的大出血率和严重出血率均无统计学差异。该研究结果表明与氯吡格雷相比，替格瑞洛对于预行介入治疗的ACS患者可作为一种更好的治疗选择。James等（BMJ 2011，342）对PLATO研究中原计划接受非侵入性治疗的5216例ACS患者进行了进一步分析。结果表明，其中的3143名患者最终成功接受了非侵入性治疗，而在这些患者中，之前所得到的结论依然成立，即替格瑞洛在治疗ACS方面优于氯吡格雷的结论对于接受非侵入性治疗的患者也成立，从而表明替格瑞洛的优势与是否接受非侵入性治疗无关。作为新型口服抗血小板药物，替格瑞洛可减少心脏病等心血管疾病的发生率，并降低ACS心血管病死率，已成为业内倍受瞩目的焦点。然而在2010年美国心血管研究技术会议（CRT）上来自美国休斯顿贝勒医学院的Kleiman博士[9]却提醒临床医生，尽管替格瑞洛是一个潜力药物，但绝对不能忽视其潜在危险。在PLATO研究中，与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的患者更容易出现呼吸困难。此外，虽然替格瑞洛的血小板抑制作用较快且强于高负荷剂量的氯吡格雷，但替格瑞洛半衰期仅为12h，在停药后药效消退较快，一两天内血小板水平即上升，因此患者须一日两次服用，这对依从性不佳的患者是一种挑战。
2 纤维蛋白原受体( G P I Ib／I l i a)拮抗剂
G PⅡb/Ⅲa激活是血小板聚集的最后共同途径，与血小板聚集、血栓形成的机制密切相关。G PⅡb/Ⅲa 拮抗剂通过阻 断血 小板聚集 的最后共 同通路 ，可以抑制多种途径诱导血 小板 的聚集。该类 药物 由于强大 的抗血小板聚集作用， 与任何抗血小板聚集抑制剂、溶栓 剂及 导致 低凝血 酶原血症或 血小板减少的药物合用均可加重出血的危险 ，主要用于高危冠心病患者、有明显血栓形成倾 向者或高危急性冠脉综合征患者行PCI时。目前临床上应用的 G P U b／Ⅲa拮抗剂可分为三类：单克隆抗体如阿昔单抗 ( A b c i x i m a b ) ； 非肽类 抑制剂如替罗非班 ( T i r o f i b a n )、拉米非班( L a m i f i b a n )；合成肽类抑制剂如依替巴肽 ( E p t i f i b a t i d e ) 。各分类的化学结构，作用机制不同，适应证也不同。
2.1 阿昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，可以和血小板GPIIb／IIIa非特异性结合，改变其空间结构，使纤维蛋白原不能与血小板GPIIb／Ⅲa结合，从而发挥抑制血小板聚集、防止形成血栓的作用。阿昔 单抗适用于PCI血管成形术或动脉粥样化切除术患者，用于血管 再狭窄的发生 。
Dziewierzd 等[10] 认为，在PCI手术治疗非S波段心肌梗死患者之前注射阿昔单抗，可以提高临床效果。
2.2 替罗非班为一种小分子非肽类酪氨酸衍生物能够与受体快速结合，半衰期为2 - 4 h，停 药后血小板功能可快速恢复到正常水平l9 l，是目前国内较普遍使用用GPⅡb／IIIa拮抗剂。
2.3 依替巴肽合成肽类抑制物，其活性基团为赖氨酸一甘氨酸一天冬氨酸。该基团可“封闭” 血小板GPⅡb／ IIIa，可逆性地阻止与凝血因子结合，从而起到抗血小板聚集的作用。在一项研究中，给PCI患者注射依替巴肽，以注射阿旨单抗为阳性对照，结果表明两者治疗差异不明[11]。
3 凝血酶受体抑制剂
蛋白酶激活受体（PAR）属于G蛋白耦联的受体，包括PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4。PAR-1拮抗剂能选择性地干扰凝血酶介导的血小板活化作用，从而在对抗病理性血栓形成的同时不影响保护性止血过程，因而不增加出血风险，从理论上说是理想的抗血小板药物[12]目前正在研究中的口服PAR-1拮抗剂主要有Atopaxar。
3.1 Atopaxar
Atopaxar是一种新型可逆性PAR-1拮抗剂，口服后吸收迅速且生物利用度高，给药5 h内即可达到最大程度血小板抑制，其血小板抑制效应可持续1周。它在抑制凝血酶诱导血小板聚集的同时，也不会增加出血的风险。
LANCELOT-CAD和LANCELOT-ACS是关于Atopaxar的两项II期临床试验。研究主要目的是评估Atopaxar的安全性和耐受性，次要目的是确定其对重要不良心脏事件（MACE）以及ACS和CAD中血小板聚集的作用。
LANCELOT-CAD（Circulation 2011，1854）研究入选了720例稳定型冠状动脉疾病（CAD）患者，随机分为安慰剂组、atopaxar 50mg/d组、atopaxar100mg/d组、atopaxar200mg/d组，持续24周，随访4周。研究的主要目的是评估出血风险，按照CURE（不稳定心绞痛中氯吡格雷防止复发事件）和TIMI（心肌梗死中溶栓）标准进行。结果发现，所有atopaxar组的出血发生率均高于安慰剂组，但并没有统计学显著性。次要目的是确定其对MACE以及CAD中血小板聚集的作用：atopaxar组的MACE发生数量少于安慰剂组，且三种给予atopaxar的方案都达到了高度抑制血小板的目的。该研究的结论是否具有临床意义还有待更大规模的临床试验的支持。
LANCELOT-ACS（Circulation 2011，1843）研究选入603例ACS患者，这些患者在出现症状后72h内按1∶1∶1∶1随机化分为入四组：安慰剂组、atopaxar 50mg/d组、atopaxar100mg/d组、atopaxar200mg/d组，所有atopaxar组的负荷剂量为400mg，研究通过CURE项和TIMI项来进行评估，结果发现，在ACS患者中，Atopaxar通过抑制PAR-1达到快速而强大的血小板抑制效果，同时不显著增加出血风险。虽然Atopaxar的耐受性较好，但较高剂量组出现剂量依赖性转氨酶升高及相对QTc延长。目前，仍需进一步研究确认Atopaxar的安全性和疗效
4 5-HT2受体抑制剂
4.1 5-羟色胺（5-HT），又名血清素（Serotonin）。5-HT作为一种神经递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中。5 -HT受体分型复杂，迄今为止已发现人类5- HT受体至少有七大类[13]。由于血管壁上存在大量的5-HT2受体，而后者的激动可以明显影响血管内皮细胞的完整及分泌功能、血管平滑肌细胞的收缩功能及动脉硬化的发生，因此研究5-HT2受体对血管的影响对于心血管系统疾病的防治具有重要的意义[14]。
4.2 沙格雷酯
沙格雷酯（Sarpogrelate，SARP）是由日本三菱制药公司生产的5-HT2受体阻滞剂，可以特异性地与5-HT2受体结合。SARP在临床上应用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。SARP药理学作用主要包括如下几个方面：
抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩；抗血栓形成；改善侧支循环等。
Kajiwara等[15]近期做的一项研究显示，在服用阿司匹林的基础上给予沙格雷酯可降低稳定型心绞痛患者的血小板聚集水平及纤溶酶原激活抑制物活性，这预示着沙格雷酯对于稳定型心绞痛患者可能有辅助治疗的效果，为沙格雷酯的广泛应用指明了新的方向。
5 前列腺素EP3受体抑制剂
该受体抑 制剂不但可以有效抑制血小板的聚集，而且不会延长出血时问,是抗血小板聚集 的新目标靶点。此外，该类受体抑制剂还可以与现有的抗血小板治疗药物联合使用增加治疗 效果。 Ingh等[15]运用EP3受体配基为基础的设计方法，筛选得到前列腺素EP3受体拮抗剂等一类化合物。
在反射性配体置换分析中发现，该化合物还可以阻断PGE2介质抑制cAMP的产生，在大鼠血浆和人血浆中均表现出抑制血小板聚集的作用。目前， 该研 究正在进 行Ⅱ期临床研究。设计剂型为口服制剂，剂量为100 mg和400mg。 此类 受体抑制剂也许将开辟出一个新的时代。
结语
抗血小板药物是预防和治疗心脑血管疾病的基石，各种抗血小板药物的临床应用，均旨在显著地减少、或减轻、或推迟心脑血管疾病和外周血管病变导致的严重后果。对于这类药物，我们可以看到：①抗血小板药物的分子结构具多样性、作用靶点较丰富，目前主要集中在ADP受体、凝血酶受体、血栓素A2受体、5-HT2受体等方面，这些是合理选择使用药物，较客观地评价药物效应和药物配伍，以及设计新药的基础；②抗血小板药物同时是一把双刃剑：在降低心脑血管不良事件的同时，也带来例如出血并发症、药物抵抗等诸多风险，因此，加强患者药物使用随访、交流和跟踪有关临床试验研究报道，研究以明确药物最佳负荷剂量和维持剂量，以及相关治疗指南编制等都是十分重要的；③今后，新的抗血小板药物研发旨在寻找疗效确切、低出血风险和其他副作用、效价比高且方便服用的药物。相信随着研究的深入，相关知识和经验的积累，将会有更多更安全可靠的抗血小板新药进入临床应用。
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