糖尿病肾病（DN）内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗
DN流行病学起病的20-25年内，25%-40%的1型糖尿病或2型糖尿病发生糖尿病肾病；20%-40%的糖尿病患者随着病程
的延长出现糖尿病肾病。流行病学资料全球资料国外资料国内资料2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素——全球流行病
学研究DEMAND研究——结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50％微量白蛋白尿39％大量白蛋白尿10％55％的亚洲和
西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%美国ESRD发病率美国最新的糖尿病患者ESRD发病率根据年龄
和种族统计的ESRD发病率国内资料目的比较NGT、I-IFG、I-IGT、IGT/IFG、新T2DM5种不同糖代谢状态
的尿白蛋白排泄率(UAE)和微量白蛋白尿(MAU)患病率提 示I-IGT人群已经出现UAE水平和MAU患病率的升高IGT/
IFG和新诊断的2型糖尿病人群升高更为明显在糖代谢异常早期,与空腹血糖的升高相比,餐后高血糖对UAE的影响更大MAU期为防治D
N提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口上海资料406名上海患者（244名糖尿病患者/162名IGR患者）微量白
蛋白尿：DM组20.9%；IGR组10.5%；肾功能受损（
GFR分级）：DM组38.2%；IGR组49.1%；无蛋白尿但肾功能不全：
DM组34.1%；
IGR组49.3%。糖尿病病程与蛋白尿患病率蛋白尿
病程与肾衰患病率小结国内外资料显示，糖尿病肾病在糖尿病患者非常常见；糖尿病肾病是ESRD的重要原因。内容提要糖尿病肾病
的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗DN的病因和发病机制多因素
引起：遗传背景血糖代谢异常血脂紊乱血液动力学变化细胞因子的作用吸烟病因及发病机制-遗传背景致病基因研究发现糖尿
病肾病有家族聚集性易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关
不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关病因及发病机制-糖代谢异常多元醇途径增强细胞内糖基化
终末产物（AGEs）形成增加PKC激活已糖胺途径激活共同作用机制葡萄糖转运蛋白多元醇途径激活高糖情况下AGEs形成的
过程细胞内AGEs生成增加后PKC途径激活高糖诱导的PKC激活的效应已糖胺途径共同作用机制-氧化应激葡萄糖转运蛋白系
膜细胞上的葡萄糖转运蛋白（GLUT-1）功能状态时决定细胞内糖代谢的关键阀门；Heilig等人用GLUT1基因转染而过度表达GL
UT1的系膜细胞在正常糖浓度培养条件下就能表现出一些正常细胞只有在高糖环境下才能表现出来的某些异常改变；不同个体间系膜细胞GLU
T1功能表达及调控上的差异可能是部分患者患肾脏损害的因素之一。病因及发病机制-血脂紊乱许多前瞻性研究证实血脂与糖尿病肾病密切
相关研究报道，在无蛋白尿的糖尿病患者，LDL的含量与DN的进展密切相关，而在微量白蛋白尿的患者，VLDL与IDL中的TG是DN
进展的预测因子有研究报道血脂可能是通过促进氧化应激和肾脏血液动力学的改变引起肾小管和肾小囊纤维化病因及发病机制-血流动力学改
变全身高血压影响肾脏血液动力学变化病因及发病机制-细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（I
GF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢
TGF-β、IGF-1、PDGF病因及发病机制-细胞因子的作用（2）细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF
）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡TNF-α、TGF-β1病因及发病机制-吸
烟大量的研究证明1型糖尿病患者中，吸烟者肾功能减退的速度明显快于禁烟者；也有研究证实吸烟可以减少糖尿病患者的GFR，是导致蛋
白尿的独立危险因素。内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾
病的预防和治疗糖尿病肾病的病理变化（一）糖尿病肾病早期，肾脏体积增大约30%；
GFR增加30%-40%。但是，肾脏尚无其它器质性改变，临床无特异性，高血糖也可以引起肾脏体积增大，GFR增加糖尿病肾病
的病理变化（二）随着病情进展，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化肾小球基底
膜增厚肾小球系膜细胞增生肾小球系膜基质增多糖尿病肾病的
病理变化（三）糖尿病肾病的病理变化（四）弥漫系膜病变：肾小球基质增生
肾小球系膜增宽肾小球基底膜增厚渗出性病变：内皮细胞和肾小球周边袢基
膜之间有嗜伊红性的纤维蛋白帽结构，呈半月形。球囊滴：肾小囊内侧，形如滴状，由均质、腊样、透明的蛋白样物质聚集而成，使糖尿病肾病较
为特征性病变。糖尿病肾病的病理变化（五）结节性病变：肾小球系膜基质增多，并且出现Kimmelstiel-Wilson
结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；糖尿病肾病的病理变化（六）肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉
壁透明变性和间质小动脉硬化肾小管：晚期萎缩，基底膜增厚
肾间质：晚期纤维化糖尿病肾病的病理变化（七）终末期肾小球结构改变：肾小球废弃，废弃的肾小球可由于大量细胞外基质沉积体积
可正常或偏大内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治
疗糖尿病肾病的诊断微量白蛋白尿——目前优选的临床早期诊断指标；肾脏穿刺活组织病理检查；其他检测：GFR、高（低
）分子血浆蛋白尿检测、细胞外基质代谢异常检测、细胞因子测定、肾小管蛋白尿检测、糖尿病肾病易感性检测等等。白蛋白尿的定义
尿白蛋白排泄率尿白蛋白尿白蛋白/肌酐mg/24hr?g/m
in?g/mg正常白蛋白尿<30<20<30微量白蛋白尿30?2
9920?19930?299大量白蛋白尿≥300≥200≥300正
常人尿白蛋白排泄率平均10±3mg/24hr或7±2?g/min分期
GFR UAE 主要病理改变Ⅰ期肾小球高滤过期
? 正常 肾小球肥大 Ⅱ期运动后微白蛋白尿期?或 休息正
常肾小球系膜正常运动后?
增厚，系膜扩张 Ⅲ期持续性白蛋白尿期大致持续?
上述病变加重正常尿蛋白(-)
Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐?尿蛋白(+)?
大量蛋白尿部分肾小球硬化 Ⅴ期肾功能衰竭期?
?? 大量蛋白尿肾小球硬化荒废
?逐渐? 注GF
R:肾小球滤过率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：肾小球基底膜糖尿病肾病的筛查病程大于5年的1型糖尿病患者所有的2
型糖尿病患者每年测一次微量白蛋白尿所有的糖尿病患者每年至少测一次血肌酐衡量GFR及CK
D的水平分期微量白蛋白尿的筛查内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期
糖尿病肾病的预防和治疗引发糖尿病肾病的危险因素血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管
疾病的家族史吸烟糖尿病肾病的治疗血糖控制血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植保护肾功能（包括纠正血脂紊乱、戒烟、减
肥、改善凝血状态等等）其它血糖控制大量循证医学证实，强化血糖控制，可以明显减少DN的发生率和微血管并发症的死亡率DCCT研
究结果-糖尿病肾病发生率UKPDS：糖化血红蛋白每降低1%可以降低相关并发症风险控制血糖血糖控制目标：HbA1c
＜7%高血糖治疗：饮食治疗；口服药治疗；胰岛素治疗。饮食治疗饮食治疗是糖尿病患者降糖治疗中的重要环节；蛋白质饮
食可以增加肾小球滤过率，加重肾脏病变，因此蛋白质限制的饮食可以减少肾小球的高滤过，降低白蛋白尿；因此，我们在限制患者总热量的同时
，还要限制患者的蛋白质含量，并且以优质蛋白质为主。饮食治疗药物降糖治疗磺脲类：宜选用半衰期短，排泄快的药物；格列奈类：瑞格
列奈无肾功能不全禁忌症；双胍类：肾功能不全时，易出现乳酸性酸中毒，不宜使用；a糖苷酶抑制剂：在尿毒症期，剂量减少；胰岛素：肾
功能不全时，应该尽早使用胰岛素治疗。UKPDS：严格控制血压可以减少糖尿病微血管并发症UKPDS：1148例2型糖
尿病患者，严格控制血压至144/82mmHg可减少：任何糖尿病相关终点事件24%p=0.0046糖尿病相关死亡
率32% p=0.019脑卒中44%p=0.01
3微血管疾病37% p=0.0092血压控制目标血压控制的目标：尿蛋白＜1g/24h，Bp≤130
/80mmHg尿蛋白≥1g/24h，Bp≤125/75mmHg所有血压＞130/85mmHg的患者都应该开始药物治疗；
ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选ACEI或ARB为首选药物，理由是：在相同降压
效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态减少蛋白尿ACEI可以减少TGF-β的产生减少细胞外基质
形成，促进其分解改善肾小管间质病变改善胰岛素敏感性改善肾小球分子大小选择性通透功能障碍钙离子拮抗剂与ACEI对血流动力学的影
响钙离子拮抗剂应用非二氢吡啶类可同时降低入球小动脉和出球小动脉的阻力，最终降低肾小球毛细血管压，降低蛋白尿，与ACEI合用在保
护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用短效二氢吡啶类-硝苯地平不宜用，它只降低入球小动脉阻力，可加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响
终末期糖尿病肾病的治疗透析：分长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。时机的选择在糖尿病尿毒症患者需要更早开始，血透一般每周2
-3次，每次4-6h，以使用碳酸氢盐透析液为好；无论采用何种透析方法，糖尿病患者治疗要比非糖尿病患者昂贵得多，住院次数比非糖尿病
患者多1/5，住院天数多1/4。终末期糖尿病肾病的治疗肾或胰肾联合移植：单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其它糖尿
病合并症改善，现主张可能的条件下尽量进行胰肾双器官联合移植；终末期糖尿病肾病时，易出现低血糖症，几乎半数以上与药物有关，因此应
选择对肾功能影响较小的短效降糖口服药或胰岛素，并严密监测血糖变化。其他治疗抗血小板药物调脂药物醛糖还原酶抑制剂
促红细胞生成素总结对于确定为微量白蛋白尿或蛋白尿的患者：要严格控制血糖（HbA1c＜7%）；要严格控制血压（目标值
为130/80mmHg或125/75mmHg）；ACE抑制剂或AR阻滞剂用于所有患者（包括血压正常的患者）；使用各种方法降低蛋
白尿水平，防止蛋白尿增加是主要的治疗目标；评估饮食，若蛋白质过多则减少其摄入量，在特定情况下，可考虑低蛋白饮食；评估血脂，控制
目标尽可能接近推荐的、有益于健康的范围；鼓励患者禁烟。DN治疗展望许多DN治疗新方法的研究都是关于DN发病机制中一个或多个环
节的干预。PKC抑制剂可能在将来的DN治疗中发挥重要作用抗氧化剂抑制氧化应激，是否对DN有治疗作用，目前正在研究中。AGEs
的抑制剂的相关临床试验正在进行之中。总之，DN的形成和发展是一个综合的过程，在遗传背景存在的情况下，高糖、高脂等代谢因素与血液动
力学因素相互作用，其中由于代谢因素引起的AGEs与细胞膜表面的AGEs受体结合、由血液动力学因素引起的一些细胞因子与细胞膜表面受体
结合后，均可促进细胞内第二信使的表达，从而促进各种细胞分泌生长因子和血管活性蛋白，这些细胞因子可引起肾脏产生炎症、细胞外基质聚集、
蛋白尿、高滤过等等，最终导致肾功能不全。下面，我们看一看DN发展过程中肾脏的病理学特征。在DN早期，糖尿病患者血糖升高，高渗透
压引起GFR增高，此时，肾小球直径增大，肾脏体积也相应增大20%-40%,此时肾脏尚无其它器质性改变，临床检查无蛋白尿形成。随着
DN的加重，肾脏高滤过引起一系列变化，肾脏首先出现细胞外基质蓄积，此时由于肾小球囊内皮细胞通透性增高，临床出现运动后白蛋白尿或微量
白蛋白尿，白蛋白尿又会促进细胞外基质的蓄积，结果导致肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。这种病例特征在电子显微镜下更容易早发
现。由于细胞外基质的生成逐渐增多，而降解被抑制，导致细胞外基质不断聚集，肾小球基底膜不断增厚，这种过程长期存在，不断恶化，最终会
导致两种病理变化。在光学显微镜下检查可见，一种是肾小球弥漫性的硬化，但此型并非DN特有，肾小球肾炎也可能有这种变化。另一种是结
节性的肾小球硬化，如图可见，光镜下可见肾小球系膜基质增宽，并且积聚在一起形成K-W结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张，肾小
球基底膜弥漫性增厚，这一型为DN的特异表现。WarramJH,GearinG,LaffelL,KrolewskiA
S.EffectofdurationoftypeIdiabetesontheprevalenceofsta
gesofdiabeticnephropathydefinedbyurinaryalbumin/creatinine
ratio.JAmSocNephrol1996;7:930–937根据流行病学调查，发现20-40%的1型糖尿病
与40%的2型糖尿病发生糖尿病肾病临床中经常可以看到部分DM的患者没有DN发生，而其他DM患者会发生DN，通过一些基础研究，人们
发现那些发生DN的患者基因中含有致病基因和易感基因，ATI基因与DN的发生明显相关，中国人DN的发生与易感基因ACE基因DD型和G
LUT1基因XBa-I（-）等位基因有显著的相关性，研究还发现，不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性的异常与糖尿病肾病的发生有关
1:NEnglJMed.1989May4;320(18):1161-5.LinksCommentin:
NEnglJMed.1989Sep28;321(13):905-6.Familialclusteringo
fdiabetickidneydisease.Evidenceforgeneticsusceptibilityto
diabeticnephropathy.SeaquistER,GoetzFC,RichS,BarbosaJ.
DepartmentofMedicine,UniversityofMinnesota,Minneapolis.Dia
beticnephropathydevelopsinlessthanhalfofallpatientswith
diabetes.Tostudyheredityasapossibleriskfactorfordiabet
ickidneydisease,weexaminedtheconcordanceratesfordiabetic
nephropathyintwosetsoffamiliesinwhichbothprobandsands
iblingshaddiabetesmellitus.Inoneset,theprobands(n=11)
hadnoevidenceofdiabeticnephropathy,withnormalcreatininec
learanceandaurinaryalbuminexcretionratebelow45mgperday
.Intheotherset,theprobands(n=26)hadundergonekidneytr
ansplantationbecauseofdiabeticnephropathy.Evidenceofnephro
pathywasfoundin2ofthe12diabeticsiblingsoftheprobands
withoutnephropathy(17percent).Ofthe29diabeticsiblingsof
probandswithdiabeticnephropathy,24(83percent)hadevidence
ofnephropathy(Plessthan0.001),including12withend-stager
enaldisease.Nosignificantdifferenceswerenotedbetweenthes
iblinggroupswithrespecttothedurationofdiabetes,bloodpre
ssure,glycemiccontrol,orglycosylatedhemoglobinlevels.Logis
ticregressionanalysisfoundnephropathyintheprobandtobeth
eonlyfactorsignificantlypredictiveoftherenalstatusofthe
diabeticsibling.Weconcludethatdiabeticnephropathyoccursi
nfamilialclusters.Thisisconsistentwiththehypothesisthat
heredityhelpstodeterminesusceptibilitytodiabeticnephropath
y.However,thisstudycannotruleoutthepossibleinfluencesof
environmentalfactorssharedbysiblings.PMID:2710189[PubMed
-indexedforMEDLINE]有研究证实吸烟的2型糖尿病患者微量白蛋白尿的危险性更高，进展为终末期肾病的危险性比
不吸烟的糖尿病患者高2倍左右也有确诊的证据证明1型糖尿病患者中，吸烟者肾功能减退的速度明显快于禁烟者1.Biesenba
chG,JankoO,ZazgornikJ.Similarrateofprogressioninthep
redialysisphaseintypeIandtypeIIdiabetesmellitus.Nephrol
DialTransplant1994;9:1097-102.2.SawickiPT,DidjurgeitU,Müh
lhauserI,BenderR,HeinemannL,BergerM.Smokingisassociated
withprogressionofdiabeticnephropathy.DiabetesCare1994;17:
126-31.随着病程的延长，除了肾小球发生变化外，肾脏血管、肾小管、肾间质都会发生逐渐加重的变化，如图可见，由于长期的高滤过
状态，肾血管中无论是出球小动脉还是入球小动脉、小叶间动脉的血管壁会逐渐出现玻璃样变，肾小管早期内皮细胞损伤，各种异物沉积在基底膜，
引起基底膜增厚，晚期肾小管发生萎缩，最终导致泌尿功能消失；肾间质晚期大量纤维化下面我们看一下糖尿病肾病的临床诊断和分期。正常人
尿白蛋白排泄率平均为临床上白蛋白尿的定位10±3mg/24hr或7±2?g/min，临床白蛋白尿可分为正常白蛋白尿、微量白蛋白
尿及大量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率＜30mg/24h为正常白蛋白尿，30-300mg/24h为微量白蛋白尿，＞300mg/24h为大
量白蛋白尿，尿白蛋白＜20ug/min为正常白蛋白尿，20-200ug/min为微量白蛋白尿，＞200ug/min为大量白蛋白尿，
尿白蛋白/肌酐比值也是衡量白蛋白尿的一个很好的指标，两者比值小于20为正常白蛋白尿，20-200为微量白蛋白尿，大于200为大量
白蛋白尿。目前临床上将DN分为5期，主要是根据白蛋白尿的情况进行分期，1期为肾小球高滤过期，此GFR升高，但无尿白蛋白，血压正常
，病理改变如前所述只表现为肾小球体积增大。2期为间断白蛋白尿期，此其GFR升高或是正常的，微量白蛋白尿通常出现在运动后，血压多为正
常范围，此病理改变为肾小球系膜增宽，细胞外基质增厚，但不严重。III期也为早期DN期，此GFR为代偿期，表现为正常值，但出现微量
白蛋白尿，无显性蛋白尿，血压正常或轻度升高，此期是诊断和治疗DN的起始期，肾小球系膜增宽和细胞外基质增厚的病理改变加重。IV期为
临床DN期，此机体失去代偿，GFR逐渐降低，出现显性蛋白尿，血压也升高，病理变化更加严重，甚至部分肾小球发生硬化。此肾功能可出现异
常。V期也为ESRD期，此由于GFR逐渐降低，大量蛋白尿逐渐减少，血压持续升高，肾小球硬化也越来越严重，最后功能丧失，患者出现浮
肿、肾功能异常，此期需要透析或肾脏移植治疗。前面我们系统的讲了糖尿病的各个方面，最后我们看一下糖尿病肾病的治疗。引发DN发生有
很多危险因素，包括血糖控制不佳、高血压、糖尿病病程、高蛋白的摄入、高血压家族史、血脂异常、心血管疾病的家族史及吸烟。根据中国糖尿
病治疗指南提出，DN的预防应该积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其达标。同时从出现微量白蛋白尿开始，无论有无高血压，都应该应该A
CEI或ARB类药物，在药物选择上，应该尽量选用长效、双通道排泄药物，从小量开始，逐渐加量，服药时间要久，要密切观察血钾情况，有
双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物如果出现DN，应该从如下几个方面进行治疗。
血糖、血压、饮食、晚期需要透析或肾脏移植，同时需采取一些保护肾功能的治疗。大量循证医学证实，强化血糖控制，可以明显减少DN的发生
率和微血管并发症的死亡率研究1型糖尿病的DCCT研究已经被大家所熟知，我们再来复习一下，1441例1型糖尿病患者，其中715例有
视网膜病变，726例无视网膜病变，分别分为常规治疗组和强化治疗组。常规治疗组每天注射1-2次胰岛素，每天自我监测血糖，进行饮食、运
动和教育，无严格要求度量，每季度随访一次，治疗过程中避免高血糖和低血糖症状出现就可以。而强化治疗组每天注射?3次，或胰岛素泵，
每天血糖检测?4，全面教育，经常进行饮食指导，每月随访1次，治疗中，要求无症状，餐前血糖3.9-6.7mmol/L，餐后血糖
<10mmol/L，临晨3点血糖>4.0mmol/l，HbA1c<6.5%。 观察了9年发现无视网膜病变组
大量白蛋白尿下降了44%，微量白蛋白尿下降了34%，而有视网膜病变组大量白蛋白尿也下降了23%，微量白蛋白尿下降了54%。目前很
多研究都提出，高糖引起的四种途径中，氧化应激是其共同的作用机制。有这些大型的循证医学证据证明严格控制血糖对DN的发生和进展有明
显的好处，因此我们DN的血糖控制目标应该是HbA1c小于7%，在肾功能不全时，可以考虑使用安全的口服降糖药物或尽早使用胰岛素在临
床DN时，患者通常都伴有血压的升高，我们看一看它发生的机制。DN时由于GFR减少，因此肾脏排钠减少，而且RAS系统活性的增加，均
可导致全身钠量增加，同时，细胞内高血糖、部分患者由于遗传因素，都可以引起细胞外液含量的增加，引起容量性的高血压；另外，2糖尿病患
者伴有胰岛素抵抗，早期可出现高胰岛素血症，一方面，胰岛素有保钠排钾的作用，另一方面，高胰岛素血症可引起血管阻力增加，同时，高胰岛素
血症，又可以使交感神经活性过高，间接使血管阻力增加，而且，糖尿病患者往往有神经系统的损害，血管对胰岛素的舒张效应反应较差，最终外周
阻力的增加可以引起外周血压增高。研究终点发现，严格控制血压组，任何糖尿病相关终点事件可减少24%，微血管疾病可减少37%，糖尿
病相关死亡率减少32%，均有显著的统计学意义。根据Joslin糖尿病学，当尿蛋白＜1g/24h，Bp≤130/80mmHg，
尿蛋白≥1g/24h，Bp≤125/75mmHgACEI或ARB，除了降低血压外，还有特殊的肾脏保护作用，现在为治疗药物的首
选。ACEI或ARB作为DN降压药物的首选，是因为ACEI或ARB有许多的优势：在在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保
护作用，由于肾内RAS系统处于兴奋状态，用相应的抑制剂，可以减少蛋白尿，同时ACEI可以减少TGF-β的产生，TGF-b可以促进肾
小球肥大，增加细胞外基质形成，同时抑制其分解，因此ACEI可减少细胞外基质形成，促进其分解，改善肾小管间质病变还有研究提出ACE
I可改善胰岛素敏感性，同时ACEI可以改善肾小球分子大小选择性通透功能障碍我们再看一看CCB类的降压药对肾脏血流动力学的影响，
如表可见，非二氢吡啶类的CCB可以有效减少蛋白尿，而二氢吡啶类有可能增加蛋白尿的产生。因此，非二氢吡啶类的CCB可以与ACEI合
用，在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用，而二氢吡啶类尤其是硝苯地平，可加重蛋白尿，并且对心血管事件有负面影响，因此不宜使用。
DN发展到晚期，可以采取透析的方式延长生命，透析分为长期血透和不卧床持续腹膜透析，时机的选择宜稍早于非糖尿病患者，一般在血肌酐清除
率为15-20ml/min时开始透析。无论采用何种透析方法，糖尿病患者治疗要比非糖尿病患者昂贵得多，住院次数比非糖尿病患者多1/
5，住院天数多1/4。许曼音，糖尿病学:428胰岛素抵抗胰岛素舒张血管效应受损交感神经活性过高高胰岛素血症血管阻力
总外周阻力全身钠量肾素-血管紧张素活性DN细胞外液容量葡萄糖渗透性效应系统性高血压遗传因素糖尿病肾病高血压的
机制Joslin糖尿病学第14版:963BMJVOLUME31712SEPTEMBER1998BMJVOL
UME31712SEPTEMBER1998Joslin糖尿病学，第14版:965Joslin糖尿病学，第14版:96
7-977药物亚类血压入球小动脉阻力出球小动脉阻力肾小球毛细血管压蛋白尿
地而硫卓维拉帕米硝苯地平ACEINDHPNDHPDHP不定NDHP非二氢吡啶类，DHP二氢吡啶类
Joslin糖尿病学，第14版:975joslin糖尿病学，第14版:975血压超过目标值＞15/10mmHg血清肌酐＜1
.8mg/dl血压超过目标值＞15/10mmHg血清肌酐＞1.8mg/dlACE抑制剂/噻嗪类利尿剂ACE抑制剂+袢利尿剂
加长效钙阻滞剂（调整至中等剂量）基础脉率≥84基础脉率＜84加小剂量B阻滞剂或a/B阻滞剂加其他的CCB未达标未达
标转换为固定剂量的联合药物治疗（ACE抑制剂/CCB或ACE抑制剂/利尿剂达标可以夜间加用长效a阻滞剂或转诊给心血管科
未达标joslin糖尿病学，第14版:966肾功能不全的糖尿病患者的降压治疗joslin糖尿病学，第14版:978许曼音
，糖尿病学:432许曼音，糖尿病学:433joslin糖尿病学，第14版:979Joslin糖尿病学，第14版:982J
oslin糖尿病学，第14版:981-982谢谢我们再看看国内外关于糖尿病流行病学方面的研究资料。国内最近的报道是2005
年王先令和潘长玉教授在大样本人群中研究的关于不同糖耐量人群尿白蛋白排泄率和微量白蛋白尿患病率的比较，这篇文章发表在国外的Diabe
tesmedicine上，研究的目的是为了比较NGT、IFG、IGT、IFG/IGT以及新诊断的T2DM5种不同糖代谢状态的尿白
蛋白排泄率和微量白蛋白尿患病率的情况。研究方法是根据75gOGTT实验将2934名受试者分为5组，其中NGT组1332例，IFG
组186例，IGT组470例，IGT/IFG组236例，新诊断T2DM组710例，用放免法检测过夜12h尿白蛋白，尿白蛋白排泄率在
20-200ug/min之间定义为微量白蛋白尿。结果发现新诊断2型糖尿病组微量白蛋白尿已经高达20.7%，而微量白蛋白尿在糖尿
病发展的初始阶段IGT、IGT/IFG就已经出现了。而且IGT、IGT/IFG组明显高于IFG组，UAE-尿白蛋白排泄率MAU
-微量白蛋白尿由此可得出结论：1.在糖代谢异常早期,与空腹血糖的升高相比,餐后高血糖对UAE的影响更大2.微量白蛋白尿
可作为糖尿病肾病早期诊断和治疗的最佳指标。同时我们在中国医学杂志上检索到贾伟平教授统计的上海的患者肾功能损害的情况，406名上海
社区人群调查的结果显示：糖尿病人群中微量白蛋白尿的发生率为20.9％（未计算大量白蛋白尿），糖调节受损的是10.5％，糖尿病者肾功
能受损是38.2%,糖调节受损者肾功能受损是49.1%。而且，两组人群无白蛋白尿但肾功能不全的，DM组为34。1%，IGR组
为49.3%，究其原因，考虑可能有两方面的原因，1。DM有肾功能受损而无白蛋白尿可能是由于缺乏典型的DM肾小球硬化的病理损害，2，
GFR下降可能与增龄，肾间质纤维化，缺血性血管疾病有关。由于这是一个样本量不大的社区人群调查，听众对结果可能有异议，但事实上结果就
是如此，有兴趣的可以查阅原文。ZhonghuaYiXueZaZhi.2006Sep26;86(36):2527-3
2.Links[Chronicrenaldiseaseindiabeticandprediabeticsubj
ects:acommunity-basedstudyinShanghai][ArticleinChinese]W
angWX,JiaWP,BaoYQ,LuJX,LuHJ,ZuoYH,DuJ,LiuLH,FangR,Xiang
KS.ShanghaiClinicalCenterforDiabetes,ShanghaiDiabetesIn
stitute,DepartmentofEndocrinology&MetabolismofShanghaiJia
oTongUniversityAffiliatedSixthPeople''sHospital,Shanghai200
233,China.OBJECTIVE:Theaimofthepresentstudywastoassess
theprevalenceandriskfactorsofchronicrenaldiseaseinhype
rglycemicpopulationofShanghaiCaoyangCommunity.METHODS:Micr
oalbuminuriawasdeterminedbymeasuringurinaryalbumin-to-creat
inineratio(ACR)andglomerularfiltrationrate(GFR)wasestima
tedfromfastingserumcreatinine.RESULTS:Atotalof406Shangh
aiChinese,withtheaverageageof67.5+/-13.8years(244with
diabetesmellitusand162withimpairedglucoseregulation)from
theestablishedhyperglycemiccohortwereincluded.(1)Theprev
alenceofmicroalbuminuriawas20.9%and10.5%inthesubjectswi
thdiabetesandimpairedglucoseregulation(IGR);(2)Thepreval
enceofacGFR>or=60and<90,>or=30and<60,<30mlxmin(-1
)x(1.73m(2))(-1)were41.6%,37.0%,1.2%respectivelyinthepat
ientswithdiabetes,and34.2%,47.2%,1.9%inthepatientswith
IGR.Impairedrenalfunctionwas38.2%and49.1%respectivelyin
thesubjectswithdiabetesandIGR;(3)Theprevalenceofmicroal
buminuriawassignificantlyhigherinthediabeticpatientswith
hypertension,centralobesity,dyslipidemia,historyofcardiovas
culardiseaseorselinity.Systolicbloodpressure,waistcircums
tance,fastingplasmaglucoseandhistoryofcardiovasculardisea
sewereallindependentlyassociatedwithhyperglycemicmicroalbu
minuria;(4)cGFRwasdiminishedwithincreasedageandtheimpai
redrenalfunctionwasmorefrequentinthepatientswithhyperte
nsion(48.5%).Therewasasignificantpositivecorrelationbetwe
enadiminishedcGFRandincreasinglevelsofACRafterthepatie
ntswithmacroalbuminuriaweredeletedandadjustedage.Serumcr
eatinine,ageandsystolicbloodpressurewereindependentlyasso
ciatedwithdiabeticcGFR<60ml/min/1.73m(2).CONCLUSIONS:The
highprevalenceofmicroalbuminuriaandimpairedrenalfunction
inthehyperglycemicpopulationofCaoyangCommunityunderlinest
heneedforcost-effectiveprogramsforthedetectionofchronic
renaldisease,andapproachestoscreenitinthehyperglycemicp
atientsshouldincorporateassessmentofGFRinadditiontomonit
oringurinealbuminexcretion.根据2007年ADA发表的糖尿病指南提出，病程大于5年的1型糖尿病
患者及所有2型糖尿病患者，应该每年测一次微量白蛋白尿，所有的糖尿病患者每年应该测一次血肌酐，从而衡量GFR及慢性肾脏疾病的水平和分
期。多元醇通路，又称山梨醇通路。由醛糖还原酶(aldosereductase,AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitoldeh
ydrogenase,SDH)共同构成，正常情况下，细胞内形成的ROS形成有害的醛类后，在醛糖还原酶的作用下生成无害的醇类，而在
糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活关键酶AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，同时消耗大量NADPH，使氧化型谷胱甘肽生
成增多，从而使体内更容易出现氧化，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，
使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参
与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。此外，山梨醇氧化果
糖过程中偶联着NAD+生成NADH，可使细胞内NADH/NAD+比例升高，从而导致细胞内二酯酰甘油（DAG）从头合成增多，激活蛋
白激酶C（PKC），从而引起一系列的生化和生理改变。针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多
元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。在高血糖状态下，葡萄糖引起DAG合成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活PKC
。PKC的活化有很多效应，它可以抑制NO合酶，使NO合成减少，同时PKC激活也可以增加内皮素-1的含量，两者均可以使血管收缩，血流
异常；另外，PKC激活可以使血管内皮生长因子增加，最终导致血管渗透性增高；PKC激活还可以使TGF-B增加，进而导致胶原和纤连蛋白
增加，最终导致毛细血管闭塞；同时血液中的PAI-1增加，纤溶降低，从而促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血液粘度的形成，血管容
易发生堵塞；PKC还可以激活细胞内的转录因子NF-KB，从而导致一些促炎基因的表达；PKC激活还可以增加NADPH还原酶活性，从而
增加过氧化产物的含量，进而导致氧化应激产生多种效应。。在大鼠的糖尿病肾病早期，特异性的PKC抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率得以改
善。这些结果表明，高血糖激活的PKC通路直接或间接地影响血液流变学的改变。近年的研究证明蛋白质、脂质以及DNA等与还原糖之间
形成的非酶促糖基化终末产物参与糖尿病肾病的发生。AGE的形成分为二步。第一步是开链的葡萄糖分子游离醛基和蛋白质氨基酸上的一个氨基基
团通过亲合结合，迅速生成Schiff碱基。随后，Schiff碱基可缓慢发生化学重排，形成稳定的可逆的糖-蛋白加合物，即amador
i产物。第二步反应是amadori产物或amadori产物降解的多种高度活性的羧基化合物，反过来可与其它游离氨基酸基团起反应，最终
形成AGEs。AGEs在化学上是不可逆的，一经生成则不断累积于组织中，影响组织的结构和功能。AGEs的生成受三个因素影响。第一是
血糖的影响；其生成速率与葡萄糖浓度有关。第二是蛋白质与高浓度糖接触的时间；第三是蛋白质的半衰期；蛋白质半衰期越长非酶糖化产物的积聚
越明显，故长寿蛋白质如胶原、晶状体等受时间的影响，其产生修饰的可能性提高。AGEs的生成有三个来源，即细胞内葡萄糖的自身氧化为乙
二醛，葡萄糖衍生的1-氨基-1-脱氧果糖的赖氨酸加合物分解为3-脱氧葡萄糖酮醛，以及3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮裂解生成甲基乙二醛
（丙酮醛）。糖尿病肾病的基本病理改变包括肾小球肥大，细胞外基质堆积，基底膜增厚和肾小球硬化。上述改变的发生与AGEs均有一定的
联系。肾小球系膜细胞上有AGEs受体，AGEs与系膜细胞上特异性受体结合后，能激活细胞内ROS的活性，从而激活NF-kB，最终增
加系膜细胞对细胞因子和促炎因子的释放和细胞外基质的产生，进而导致肾小球肥大和肾小球硬化的发生。AGEs还能与一些细胞外基质蛋白发生
交联，使蛋白质在组织中的沉积增加，细胞外基质成分经非酶糖化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解减慢。表现为糖尿病肾病患者系膜基质堆
积、肾小球和肾小管基底膜的增厚，选择性通透能力的丧失和蛋白尿的发生。有人认为，糖尿病肾病患者肾组织活检免疫病理所见免疫球蛋白在肾小
球内的沉积，系由AGEs与循环中免疫球蛋白结合，致使其在肾小球局部滞留所致。此外，AGEs还参与糖尿病肾病肾血管病变和血液动力学
改变的发生。AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速
糖尿病血管病的形成。AGEs还能通过灭活一氧化氮，影响肾脏血流动力学。另外，糖尿病动脉粥样硬化的发生也与AGEs修饰的脂蛋白密切相
关DNA和核酸蛋白也是AGEs损伤的目标。它们的非酶糖化可影响对蛋白质的转录和表达，影响细胞的功能。值得指出的是，AGEs一旦在高
糖环境下形成，此后再严格控制血糖，也无法阻止AGEs交联过程的继续进行。对糖尿病肾病患者肾活检组织中AGE的分布用免疫组织化学的方
法进行观察进一步证实了AGE在糖尿病肾病发病中的作用。在糖尿病肾病患者肾小球血管袢、系膜区，K-W结节以及肾间质血管上均能观察到A
GE的沉积。AGE在糖尿病肾病患者肾组织中沉积的范围和强度与肾脏病变组织学改变之间存在着一定的联系。PKC广泛存在于人体的各种组
织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。PKC能被多种激素、生长因子、神经递质等激活，使细胞内多种蛋白质磷酸化，构成细胞内重要的信息
网络系统，调控细胞的一系列生理、生化功能。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号后，通过细胞膜上G蛋白偶联，活化磷脂酶C（
PLC），裂解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），生成肌醇三磷酸（IP3）和二酯酰甘油（DAG）。IP3促使Ca2+由胞囊中释出或自胞
外内流，使胞浆内Ca2+含量上升，协同DAG激活PKC。PKC一经激活后便产生多种短期的或长期的生物效应。短期效应包括激素、神经递
质及多种细胞因子释放，离子通道的运转，营养物质的代谢，肌细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等。长期效应主要参与调节基因的表达，蛋
白质的合成及细胞的增殖与分化等细胞内过量的葡萄糖分流入己糖胺途径也引起糖尿病并发症。该途径中，6-磷酸果糖由糖酵解途径产生，提
供需要UDP-N-乙酰葡萄糖胺的反应底物，如粘蛋白合成和O-连糖蛋白形成，抑制由葡萄糖转变为葡萄糖胺的限速酶-谷氨酰胺:果糖-6-
磷酸酰胺转移酶可阻断高糖诱导TGF-a、TGF-b1和PAI-1的表达。该途径在高糖和肥胖引起的胰岛素抵抗中有重要作用。???
己糖胺途径流量的增加介导高糖诱导基因转录的机制还不确定，但是在平滑肌细胞能观察到转录因子结合部位Sp1调节高糖诱导的PAI-1启
动子的激活，表明N-乙酰葡萄糖胺对于Sp1的共价修饰可能是联系己糖胺途径激活和高糖导致PAI-1基因转录变化的机制。己糖胺本身在肾
小球系膜细胞中也表现出激活PAI-1启动子的作用。糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的影响；另一方面是肾
内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可以出现
肾小球高滤过，有10%～17%早期糖尿病患者的肾小球滤过率(GFR)增加。肾小球高滤过是导致糖尿病肾病发生中功能与形态学改变的
基础。肾小球高滤过对肾小球三种固有细胞的功能均会造成不同程度的影响。肾小球高滤过使肾小球毛细血管切流压增加，血管内皮细胞在长期承受
这种压力的情况下，其形态和功能将随之发生一系列变化，包括细胞内pH的变化，内皮细胞释放和合成血管活性因子的异常以及血管反应性的改变
。肾小球内高滤过状态同样会导致肾小球系膜细胞和内皮细胞的损伤。肾小球内高压力使肾小球毛细血管处在一种扩张状态，进而对系膜区也造成一
种牵张力。系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作用下细胞基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。此外，由于系膜细胞具有血管平
滑肌的一些特性，高牵张力的持续作用可以使其象血管平滑肌细胞在高血压作用下一样，出现系膜细胞增生、细胞外基质产生增加。肾小球高压力、
高滤过还能驱使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁并滞留在局部。血浆中大分子物质在肾小球系膜区以及毛细血管壁的滞留进一步加重了系膜区
增宽和肾小球基底膜增厚的程度。此外，血浆中大分子物质在系膜区的沉积还将刺激系膜细胞增殖，并使其细胞外基质的产生增加。由于经非酶糖基
化反应后的血浆白蛋白较正常白蛋白更容易透过毛细血管壁，加之与AGE形成交联的细胞外基质成分对基质降解酶的敏感性降低，使细胞外基质的
降解减少，进一步加重细胞外基质的堆积，逐渐形成糖尿病肾病的一些较具特征性的病理改变，如系膜区增宽、基底膜增厚和K-W结节等。糖
尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果，涉及到糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管自身反应性等诸多因素。
血液动力学改变，加重了肾脏高滤过，从而加重了系膜增宽和肾小球基底膜的增厚。细胞因子在DN的发病过程中贯穿始终，肾脏内皮细胞、系膜
细胞、血小板等等可分泌多种细胞因子，如影响肾小球血流动力学的胰岛素样生长因子，血小板来源生长因子；能引起肾脏三大固有细胞肥大的转化
生长因子B，IGF-1；能增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解的细胞因子T
GF-b、IGF-1、PDGF能促进细胞增殖的PDGF，FGF，促进胰岛素信号传递的TNF-a，IGF-1，促进细胞凋亡的TNF
-a，TGF-b1，其中TGF-b1为细胞因子网络中的核心因子，它可以促进肾脏细胞肥大、增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑
制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解。TGF-b1增加有多条途径，糖尿病患者血糖升高，高血糖可以通过增加糖基化终
末产物AGEs，AGEs可以与细胞膜表面的AGE受体结合，从而激活NF-kB，最终激活细胞合成和分泌TGF-b1，糖尿病引起肾小球
的高滤过，可以刺激肾小管内皮细胞分泌TGF-b1；同时糖尿病可引起肾脏局部活性因子增加，包括血管紧张素II、血栓素、内皮素、PDG
F等等，细胞因子可以通过激活PKC途径从而使TGF-b1增加；TGF-b1的增加可以促进肾小球肥大、促进细胞外基质的合成，同时抑制
细胞外基质的降解，两者共同作用都可以使肾小球硬化。最终促进DN的形成和发展。刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期
:120-123全身高血压高滤过GFR肾脏内皮细胞系膜细胞上皮细胞细胞内PH改变，分泌细胞因子异常，血管反应性异
常，内皮细胞损伤损伤、牵张力细胞基质合成增加系膜区增宽和肾小球基底膜增厚系膜细胞增生、细胞外基质产生增加大分子
物质在系膜区和毛细血管壁沉积刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123血液动力学变化高血糖高血
脂高脂蛋白血症血液粘度、细胞因子、血管活性物质、血管反应性肾脏高滤过系膜区增宽和肾小球基底膜增厚刘志红等，中华
肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123刘志
红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDG
FPKC↑TGF-β1↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大刘志红等，中华肾
脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123SawickiPT,etal.DiabetesCare1994;1
7:126-31StephanR，etal.NephrolDialTransplant(2005)20:241
4–2419代谢因素（高糖、AGES、血脂等）血液动力学因素（血管紧张素II、ET）相互作用第二信使（ROS，PKC
，NF-KB，MAPK）生长因子与细胞因子（TGF-β、CTGF、PDGF、VEGF）炎症、ECM聚集、蛋白尿、GFR减少
肾功能不全RAGE总结K。Fukami，etal。Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorde
rs-DrugTargets,2007,7,83-92翁建平，临床内科杂志2005年满月第22卷第3期:150-153翁建
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小管陈惠萍等，JNephrolDialyTransplantVol7No2Apr1998，186-190陈惠萍等
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9-S83糖尿病肾病分期王意忠等，中国现代医药杂志2006年1月第8卷第1期:72-75ADA糖尿病防治指南，2007
测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性是否3-6个月内重复两次
测定微量白蛋白尿3次中有两次阳性？一年内重新筛查是否否否微量白蛋白尿，开始治疗ADA，DIABETESCARE,
VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY2004:S79-S83糖尿病肾病的预防措施积极控制高血糖
、高血压和血脂紊乱，使其达控制标准；应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应
服用；尽量选用长效、双通道排泄药物；从小量开始，逐渐加量，服药时间要久要密切观察副作用；双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐＞2
65μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物。中国糖尿病治疗指南2004版微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥
300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白
蛋白尿下降23%DCCT:NEnglJMed1993;329:977–8610203040500HbA1
c(%)每下降1%相对风险下降值微血管疾病糖尿病死亡心梗总死亡率中风周围血管病变致截肢/死亡UKPDS35:
BMJ2000;321:405–12Joslin糖尿病学第14版SuzukiH,KimmelPL(eds):Nu
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