科学网—活性氧是重要的生物活性物质5.1

2014-03-22  无题602

活性氧绝对不等于有害分子

 自由基是指带有未成对电子和分子、原子、基团或离子。氧气也属于自由基,由于氧存在两个未成对电子,所以氧气是一种比较特殊的双自由基,这是许多人所不了解的。根据自由基的上述定义,许多具有重要生物学作用的金属离子如铁、铜离子,因为存在未成对电子,也属于自由基。活性氧是指在生物体内与氧代谢有关的含氧自由基和易形成自由基的过氧化物的总称,生物体内常见的活性氧如单线态氧、超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟自由基、一氧化氮、亚硝酸阴离子等等。

一、氧气是一种自由基

绝大部分地球上的生命,包括人类是需要氧气的,没有氧气,许多生命过程无法维持,由于氧气本身也是属于自由基,从这个角度看,至少氧气这种自由基对生命健康非常重要。这从一个方面说明自由基是非常重要的物质。也许有人认为,氧气是一种特殊的自由基,有毒有害的是其他比氧气更活泼的自由基。甚至有人认为,除氧气以外的活性氧是对机体有害的。事实恰好相反,许多活性氧或自由基与氧气一样,也是非常重要的生命活性物质。

细胞是机体最基本的结构和功能单位,高等生物是由无数细胞组成的复杂系统,例如成年人体大约由1600万亿个细胞组成。细胞要维持正常的功能,需要持续地利用氧气代谢能量物质产生三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate, ATP),ATP是一种核苷酸,作为细胞内能量传递的分子“通货”,储存和传递化学能。细胞利用生物化学反应产生能量的过程,这就是所谓的能量代谢。

对需氧生物来讲,氧气很重要,大概很多人不知道具体什么原因。氧气之所以重要,是因为氧气是体内唯一的电子最终接受体,体内没有任何物质能代替这种气体,这是氧气为什么重要,机体为什么不能离开氧气的根本原因。从化学的角度看,电子接受体可以理解成具有氧化作用,也许会有这样疑问,机体内具有氧化作用的物质非常多,特别是许多活性氧都具有可接受电子的能力,但要知道,这些活性氧接受电子的能力都是起源于氧气,如果没有氧气,细胞就失去持续接受电子的能力。生物体内电子常以氢原子形式出现,其最终来源是机体摄取的糖、蛋白质和脂肪等能量物质,例如葡萄糖在细胞内经过三羧酸循环,在各种酶的催化下,产生的氢原子可分别通过NADHFADH2的形式输送到线粒体,然后在这里通过氧化磷酸化的电子传递过程,最后把4个电子同时交给氧气分子,并产生水。值得注意的是,尽管三羧酸循环和氧化磷酸化是有许多氧化还原反应组成,但几乎所有的氧气都在这些过程中的最后一个阶段才参与反应。

从宏观上看,细胞能量代谢可以简化为氧原子与氢原子反应产生水,体内大部分能量代谢过程都是为这个过程准备的。这是生物体内能量代谢的基本方式,如果没有氧气,能量代谢就无法持续进行,细胞就不能产生和利用能量。在生命进化过程中,随着一种重要亚细胞结构线粒体的出现,细胞获得了一种重要的能力,就是可以在普通温度条件下,例如许多动物体温是37度,在一系列酶的协助下,细胞可以对许多能量物质进行分解,转化成可给氧气直接提供电子的电子供体,同时产生能量和能量转化分子(ATP)。

需氧细胞产生ATP的最重要方式是通过氧化磷酸化,氧化磷酸化是由许多过程组成的电子传递过程,氧化磷酸化的活动场所在线粒体,要知道电子传递就是氧化还原反应,而在氧化磷酸化过程中,有许多自由基参与,例如氧化磷酸化的成员泛醌就是一种重要的自由基。自由基反应在细胞产生能量中具有重要意义,没有自由基和自由基反应,细胞能量供应也就难以持续,就无法发挥正常功能。因此,自由基是维持细胞正常功能具有无法取代的重要地位。

二、一氧化氮是具有重要生理功能的活性氧

最著名的作为信号分子的活性氧是一氧化氮。一氧化氮存在不成对电子,是一种典型的自由基,也是非常重要的气体信号分子。1980年,美国科学家Furchaout在一项研究中发现了一种小分子物质,具有使血管平滑肌松弛的作用,后来被命名为血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derivedrelaxing factor, EDRF)是一种不稳定的生物自由基。EDRF被确认为是一氧化氮。1987年,Moncada等在观察EDRF对血管平滑肌舒张作用的同时,用化学方法测定了内皮细胞释放的物质为一氧化氮,并据其含量,解释了其对血管平滑肌舒张的程度。1988年,Polmer等人证明,L-精氨酸是血管内皮细胞合成一氧化氮的前体,从而确立了哺乳动物体内可以合成一氧化氮的概念。

作为最重要的血管调节因子,当血管内皮细胞向肌肉发出放松指令以促进血液流通时,它就会产生一些一氧化氮分子,这些分子很小,能很容易地穿过细胞膜。血管周围的平滑肌细胞接收信号后舒张,使血管扩张。众所周知,硝酸甘油是治疗心胶痛的药物,多年来人们一直希望从分子水平上弄清楚其治疗机理。研究发现,硝酸甘油和其它有机硝酸盐本身并无活性,它们在体内首先被转化为一氧化氮,是一氧化氮刺激血管平滑肌内cGMP形成而使血管扩张,这种作用恰好同EDRF具有相似性。

有关一氧化氮在中枢神经系统方面的研究认为,通过扩散,一氧化氮作用于相邻的周围神经元如突出前神经末梢和星状胶质细胞,再激活鸟苷酸环化酶,从而提高水平cGMP水平产生生理效应。一氧化氮可诱导与学习、记忆有关的长时程增强效应(Long-termpotentiation , LTP),并在其LTP中起逆信使作用。连续刺激小脑的上行纤维和平行纤维可引起平行纤维细胞的神经传导产生长时程抑制(Long-termdepression , LTD),被认为是小脑运动学习体系中的一种机制,一氧化氮参与了该机制。在外周神经系统也存在一氧化氮。一氧化氮被认为是非胆碱能、非肾上腺素能神经的递质或介质,参与痛觉传入与感觉传递过程。另据报道,一氧化氮在胃肠神经介导胃肠平滑肌松弛中起着重要的中介作用,在胃肠间神经丛中,一氧化氮合成酶和血管活性肠肽共存并能引起非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic-non-cholinerrgic, NANC)舒张,但血管活性肠肽的抗体只能部分消除NANC的舒张,其余的舒张反应则能被N-甲基精氨酸消除。作为NANC神经元递质,一氧化氮在泌尿生殖系统中起着重要作用。成为排尿节制等生理功能的调节物质,这为药物治疗泌尿生殖系统疾病提供了理论依据。现已证明在人体内广泛存在着以一氧化氮为递质的神经系统,它与肾上腺素能、胆碱能神经和肽类神经一样重要。大脑通过周围神经发出信息,向会阴部血管提供一氧化氮,可引起血管扩张,增加局部血流量,从而增强勃起功能。在一些情况下,勃起无力是由于神经末梢产生的一氧化氮较少所致。“伟哥”能扩大一氧化氮的效能,从而增强勃起功能。

一氧化氮与免疫功能也十分密切,当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时,能产生大量的诱导型一氧化氮合成酶和超氧阴离子,从而合成大量的一氧化氮,而一氧化氮与超氧阴离子直接反应可以产生亚硝酸阴离子,亚硝酸阴离子在杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物及在炎症损伤方面起着十分重要的作用。

三、其他活性氧

除了一氧化氮以外,越来越多的研究证据表明,许多活性氧,例如超氧阴离子、过氧化氢、亚硝酸阴离子等,都能作为细胞信号分子,发挥对多种细胞功能的调节作用。

人体内有98%氧气是被用于氧化磷酸化过程产生能量。另外2%左右只获得一个电子变成超氧阴离子,细胞产生超氧阴离子的方式有许多,但基本都是还原性物质把氧气部分还原。作为一种离子,超氧阴离子具有水溶性,脂溶性差,不容易跨过细胞膜,有在局部积聚的趋势,为了避免具有产生高浓度超氧阴离子影响生物活性分子功能,细胞进化出一种有效清除超氧阴离子的酶,超氧化物歧化酶,就是我们熟悉的SODSOD的种类很多,有的分布在细胞浆,有的分布在线粒体,也有的分布在细胞外。SOD可以迅速把超氧阴离子转化成过氧化氢。

由于SOD的存在,细胞内过氧化氢的浓度是超氧阴离子的1000倍以上。由于过氧化氢具有脂溶性,很容易透过细胞膜,因此非常容易在细胞之间扩散,这是作为细胞之间信号分子的重要特征。事实上,目前认为过氧化氢是重要活性氧信号分子。细胞内参与清除过氧化氢的酶有三种以上,谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和抗氧化酶,谷胱甘肽过氧化物酶需要谷胱甘肽,过氧化氢酶和过氧化物酶可以直接把过氧化氢还原成水。

作为信号分子,过氧化氢是如何发挥作用的?首先,过氧化氢等活性氧化学性质活泼,容易引发目标分子发生氧化还原反应。事实上,它们正是通过氧化还原修饰靶分子来传递信号的。实验显示,活性氧可以通过氧化还原修饰靶分子活性中心的巯基传导信号。其次,过氧化氢等活性氧能通过影响改变谷胱甘肽总水平和氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽的比例调控氧化还原的信号转导。

蛋白质磷酸化是指由蛋白激酶催化的把ATPGTPγ位的磷酸基转移到蛋白质氨基酸残基上的过程。其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的,称为蛋白质的脱磷酸化。过氧化氢等活性氧常会引起细胞内某些蛋白激酶或磷酸酶活性的变化,从而激发一系列磷酸化、脱磷酸化反应的信号传递。细胞外信号向细胞内传递的一种方式是通过信号级联放大作用由转录因子的蛋白质传递到细胞核诱导特异基因表达。过氧化氢等活性氧可以调控转录因子的激活。细胞内游离钙离子浓度的变化与细胞的多种生物学效应密切相关。细胞质内钙离子浓度取决于细胞膜和内质网、线粒体上的钙泵和钙通道活性或开放程度。细胞内质网上与钙离子通道相关的IP3受体和ryanodine受体及钙钠交换体都受氧化还原的调控。过氧化氢等活性氧目前仍属于研究热点,许多细节尚需要确认。

四、活性氧和免疫功能

早在40年前,人们就认识到炎症细胞呼吸爆发可产生大量活性氧,并错误认为这是活性氧的唯一正面作用。炎症细胞呼吸爆发产生大量活性氧的最重要生物学意义是,这些细胞可以利用活性氧的毒性来直接杀灭外来微生物如细菌和病毒。后来发现,这种呼吸爆发具有更复杂的意义,不仅对外来微生物,而且对处理机体自身的损伤细胞和大分子也发挥重要作用。

氧气、超氧阴离子、一氧化氮和过氧化氢等这些自由基或活性氧,不仅是一般的生物活性分子,而且在能量代谢、信号传导和免疫功能等基本生命过程中具有重要作用,因此自由基是对机体有利的功能分子,是生命健康的重要前提条件。


                   


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