帕金森病的现代药物治疗

       帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称震颤麻痹。临床以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍为主要表现，是中老年人的多发病症。尽管手术方法治疗PD（包括脑组织毁损、脑内组织及细胞移植以及脑起搏器的应用等）已取得令人振奋的成功和进展，但目前绝大多数PD患者仍是以药物治疗为主。笔者在本文中主要介绍PD现代的药物治疗。
1药物治疗的原则
1  PD的药物治疗原则
目前抗PD药物都是对症治疗药物，多数药物可引起一定的不良反应，常见不良反应以消化道症状（如恶心、呕吐等）为主。临床应用抗PD药物时均应采取“滴定”的方法，即从小剂量起始，缓慢加量，在无不良反应或可耐受的剂量范围内达到最佳效果，并以该剂量维持治疗，以较小剂量的药物获得最佳疗效。所谓“最佳疗效”是指依据患者的具体情况制定的预期治疗目标。一般认为，治疗目标可分3种情况：对年轻、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力，为第一目标；对中、晚期患者的治疗目标是保持或恢复生活自理能力，为第二目标；对晚期PD患者的治疗目标是减轻痛苦、延长寿命，为第三目标[1、2]。
2 抗PD药物的分类[2-4]
2.1  抗胆碱能药物  苯海索（artane，安坦）、丙环定（kemadrin,开马君）、苯扎托品（cogentin）、吡哌立登（akineton）等。
2.2  复方左旋多巴类药物  左旋多巴/苄丝肼（madopar）、左旋多巴/卡比多巴（sinement CR）等。
2.3  外周脱羧酶抑制药  卡比多巴、卞丝肼（benserazide,R04-4602）等。
2.4  多巴胺（DA）受体激动药  大多为麦角类衍生物，包括①溴隐亭（bromoccriptine）、②培高利特（Pergolide, 协良行）；③α－双氢麦角隐亭A（Cripar，克瑞帕）、④麦角乙脲(Lisuride)；⑤卡麦角林（Cabergoline）等；非麦角类合成DA受体激动药，如吡贝地尔（Piribedil, Trastal CR）、普拉克索（Pramipexol）、罗匹尼洛（Ropinirole）等［5］亦属于DA受体激动药〔5〕。
2.5 DA增强药  金刚烷胺(Amantadine)，能阻止突触前膜对DA的再摄取，增加突触间隙DA。
2.6抑制多巴和（或）DA降解的药物[2,3] 分两大类：①单氨氧化酶抑制剂（MAOI）：包括司来吉兰（Selegiline）；拉扎贝胺（Lazabemide，RO-196327），后者的选择性较前者强100倍。②儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药，如 托卡朋（Tolcapone，达是美）、恩他卡朋（Entacapone）、尼太卡朋（Nitecapone）等［6,7］。
2.7神经保护药[5,8]  ①MAO-B抑制药：司来吉兰、拉扎贝胺；②兴奋性氨基酸受体拮抗药，如N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）拮抗药能阻断1甲基－4－苯基－1,2,3,6－四氢吡啶（MPTP）引起的兴奋性毒性，从而起到保护神经元的作用。如立马醋胺（Remacemide），是一种非竞争性NMDA拮抗药；谷氨酸拮抗药，如拉莫三嗪(Lamotrigine)、美金刚（Memantine）、布地平（Budipine，BY701）拮抗NMDA的作用微弱；③DA受体激动药，如卡麦角林、α－双氢麦角隐亭A、普拉克索、罗匹尼洛；④神经营养因子：如脑源性神经营养因子（BDNF）；胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）等尚在研究阶段。
3抗PD临床常用药物
3.1抗胆碱能药物[2,9]  这类药物被用作抗PD药物已有100多年历史，目前仍在应用。这类药物通过抗胆碱能作用来纠正DA和乙酰胆碱的失衡而起到治疗作用。对肌强直、少动、震颤的改善率分别为38%、28%、20%。适于治疗早期和中期PD患者。常用药物有笨海索（2mg.次,2-3次.d）；丙环定（2.5mg.次，tid，可渐增加至20mg.d）；苯甲托品（2mg.次，tid）等，均具有抗胆碱、抗组织胺及肌肉松弛作用。抗胆碱能药物的不良反应有口干、便秘、排尿困难、视物模糊等。前列腺肥大或青光眼者禁用。由于这类药物可抑制中枢的乙酰胆碱，使记忆和认知功能减退，老年人不宜使用这类药物。
3.2复方左旋多巴制剂[2-4]：口服左旋多巴吸收进入血液而后进入脑内，在脱羧酶的作用下转变为DA，从而减轻或消除PD的症状，即“替代疗法”。但是，99%的左旋多巴在脑外血中被多巴胺脱羧酶分解而不能进入脑内。后来研制出复方左旋多巴制剂（即左旋多巴＋多巴脱羧酶抑制药），减少了左旋多巴在血中的分解，增加了入脑量，提高了疗效并降低了不良反应。左旋多巴/苄丝肼、左旋多巴/卡比多巴均为复方左旋多巴制剂。小剂量复方左旋多巴（＜400mg.d＝仍然是大多数患者初期治疗的最佳选择。
20世纪70年代中期，左旋多巴成为治疗PD的金标准。但体外实验发现左旋多巴能产生自由基，对细胞有毒性作用。为此，一度产生临床应用左旋多巴治疗PD是利还是弊的疑问。长期跟踪观察发现，在PD的发展过程中，左旋多巴的疗效不可避免地会越来越差，出现症状控制不满意和不良反应。但大量证据表明，在生理条件下左旋多巴对DA能神经细胞有保护作用而非毒性作用。
3.2.1左旋多巴/苄丝肼 [左旋多巴/苄丝肼标准片]含左旋多巴200mg和卞丝肼50mg，表面有十字刻痕；[左旋多巴/苄丝肼水溶片]含左旋多巴100mg和卞丝肼25mg，（4:1）；[左旋多巴/苄丝肼缓释片] 国内未上市。以前未服用过左旋多巴类药物的患者，开始服用左旋多巴/苄丝肼标准片时，由1/4片开始，每日1~2次，随后每3d加量1/4片。左旋多巴的日剂量控制在400 ~600mg，分4或5次服。固定每天4或5次服药，血药浓度相对平稳，要比每次量较大、每日服2次或3次，（即“脉冲式给药”）效果更好。以前曾服用单纯左旋多巴者换用左旋多巴/苄丝肼标准片，也应从小剂量开始，每2~3d调整1次，1个月内将剂量调整稳定，每日分4~6次服。左旋多巴每日最大总用量一般不超过1600mg。[左旋多巴/苄丝肼水溶片]主要用于出现吞咽困难、清晨“僵硬”、“开-关”现象时，可以使症状迅速缓解。
3.2.2左旋多巴/卡比多巴片  普通片(Sinemet)有4:1与10:1两种剂型，即含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg与含左旋多巴250mg和卡比多巴25mg。国内上市的左旋多巴/卡比多巴控释片为4:1的控释片(Sinemet CR)，表面有“－”字刻痕，分成2份仍有控释作用。控释制剂使药物成为单层分子颗粒，逐层缓慢吸收，疗效持续时间长，其生物利用度相当于非控释片的70%，使用时应适当加量。由于控释作用使血浓度峰值后移，减少用药次数，血药浓度相对平稳，可减少胃肠道反应和剂末现象、“开-关”现象，更适合改善夜间的症状。
3.2.3脂质体左旋多巴：将高浓度左旋多巴装入单层脂质体中，以达到缓释、维持血药浓度平稳的目的。口服药物困难者，可用左旋多巴乙酯进行皮下或肌内注射[1,2]。
左旋多巴的主要不良反应[2-4]：治疗初期80%患者有胃肠道反应（如恶心、呕吐、食欲减退），还可见乏力、头昏不适等，数日后逐渐消失。应用3个月后可出现不安、失眠、幻觉与精神症状，可有直立性低血压、心律失常及异动症等。长期应用可出现症状波动、“开-关”现象、剂末现象、异动症和精神症状等。“开”期为症状完全消失或缓解，而“关”期即症状全部出现或加重。患者病情程度不同，出现“关”期的时间各异。5％~10%的患者对左旋多巴类药物不能耐受。
3.3 DA受体激动药[5,9,10]  已知DA受体有5种亚型，纹状体以D1和D2受体为主，而D3、D4和D5受体主要存在于边缘系统和其它DA能通道。虽然D1和D2受体在纹状体中的调节功能还不完全清楚，但D2受体与PD的症状关系较为密切。PD患者脑内纹状体D1受体减少（下调），而D2受体增加（上调）。激活D1受体有利于D2受体活动的启动，使D2间接介导的活性增加。有研究发现，同时激动多个受体的激动药比激动单一受体的药物作用效果更好。
    应用DA受体激动药的优点：可以直接激动DA受体；不依赖内源性DA及其合成酶，使用左旋多巴前单独应用有效；在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；不产生自由基团或潜在的毒性代谢产物；在肠道和血－脑屏障水平不存在转运竞争；选择性激活受体，延长左旋多巴效果、推迟不良反应的时间；可以非胃肠道给药。应用DA受体激动药不利的方面：单独应用控制症状不如左旋多巴；受体下调可能更明显；费用较高；有40%～60%的患者应用DA受体激动药后可出现不良反应，如精神症状、直立性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛、肺及腹膜后纤维化等。应用时应由小剂量开始，缓慢加量，维持剂量不宜过大。1997年第十二届国际帕金森病会议上提出,对早期和年轻的PD患者应首选DA受体激动药,也可与左旋多巴合用,以减少后者剂量和不良反应。Montastruc 等主张治疗PD应该早用DA受体激动药，早期使用DA受体激动药能有效地控制PD临床症状3 a多，并可因此推迟使用左旋多巴远期可能出现的不良反应。尽管一些专家主张早期应用DA受体激动药治疗PD；但另一些专家认为应在左旋多巴剂量达到300mg～600mg.d时再使用DA受体激动药，或出现与左旋多巴相关的症状波动时应用。常用的DA受体激动药如下：
3.3.1 麦角类衍生物[11,12] ①溴隐亭(Bromocriptine)：临床应用较早，有拮抗D1受体、激动D2受体的作用,每片2.5mg，日维持量10mg～15mg，分3次服。因不良反应较多，目前很少用于治疗PD；②培高利特：对D1、D2受体均有激动作用。经临床对照研究证实，该药疗效优于溴隐亭，耐受性较好，不良反应轻微。对左旋多巴疗效不佳的晚期PD患者，用培高利特组（n=56）73％症状改善，麦角乙脲组（n=63）59%症状改善，平均剂量分别为2.5与2.6mg.d-1，提示培高利特疗效优于麦角乙脲。培高利特片剂有0.05、0.25和1.00mg3种规格。日维持剂量0.50～0.75mg，每天最大用药剂量3.00mg，分2或3次口服。常见胃肠道不良反应是便秘。③α-双氢麦角隐亭A：作用于D2、D3受体。每片5或20mg，日维持剂量30～60mg，分3次服。与溴隐亭、麦角乙脲相比，能取得同样疗效而患者耐受性较好，不良反应较少。④麦角乙脲：是半合成的麦角碱制剂，20世纪80年代后期在欧洲开始使用，为D2受体激动药，对D1受体有轻度激动作用，其半衰期短，作用时间仅l~3h。每片含0.2mg麦角乙脲，0.4~1.0mg.次-1，tid，平均剂量为1.7mg.d-1 (0.2~3mg.d-1)；不良反应有精神症状、恶心、呕吐、短暂性高血压、直立性低血压、短暂性sGPT增高及血小板减少，以上不良反应为短期观察结果。⑤卡麦角林：是新近合成的长效麦角碱类选择性D2受体激动药。有更长的消除半衰期 (＞ 60 h甚至更长)，每日只需服药1次，平均剂量2.8mg.d-1 (2.0~6.0mg.d-1)。已在临床试用，与左旋多巴制剂合用时可减少左旋多巴的用量、减轻运动症状的波动和“关”期的肌张力失常。Rinne随机对PD患者用卡麦角林(0.25～4mg.d-1)或复方左旋多巴(100～600mg.d-1)并达到最佳或最大耐受量。以运动残疾比基础分减少＞30% (UPDRS FIII)作为临床改善的指征。研究结果表明，患者用卡麦角林治疗达1a比单用左旋多巴从比例上效果稍差。＞60%的PD早期患者单用卡麦角林达到1a。需用复方左旋多巴的患者，联合应用卡麦角林取得类似于单独应用左旋多巴的效果，但左旋多巴用量减少，用卡麦角林组与左旋多巴组不良反应发生率分别为76%、66%；两种药物副反应的严重程度相近[2,5]。
3.3.2 非麦角类合成DA受体激动剂[5,9,10]：①吡贝地尔：作用于D2、D3受体，缓释片每片50mg，日维持剂量50～150mg，分3次服。②普拉克索片：为新近合成的非麦角类DA受体（D2、D3）激动药，1997年通过美国食品药品监督管理局FDA验证，可单独使用或与左旋多巴合用，可减少左旋多巴的使用剂量和不良反应，还可以减轻患者的抑郁症状，可能还对神经元有抗氧化保护作用。口服后吸收迅速，其绝对生物利用度>90％，tmax为2h，半衰期8～12h，约90％以原形经肾脏排出，男性清除率高于女性30％，且随年龄增高而半衰期延长（约延长40％）、清除率下降（约下降30％）。因该药以原形由尿中排出，故不良反应与肾功能有关，肾功能不良者慎用。日维持量1.5～4.5mg，每天最大用药量6mg。主要不良反应为幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。规格不同的片剂，分别含0.125，0.25，1.0，1.5mg有效成分。③罗匹尼洛：为新近合成的非麦角碱类选择性D2受体激动药，早期单独应用可明显减轻症状，并可推迟使用左旋多巴的时间；与左旋多巴制剂合用可减少左旋多巴用量，尚可减轻或推迟由左旋多巴引起的运动障碍。常用有效量为4~10mg.d-1。不良反应很少，故耐受性良好。Schrag等报道了罗匹尼洛治疗PD的安全性，经过对1364例PD患者使用罗匹尼洛进行治疗（早期治疗，平均剂量8.7mg.d-1；辅助治疗8.2mg.d-1）。发现与安慰药组比较，罗匹尼洛组常见的不良反应为恶心、嗜睡、下肢浮肿、腹痛、呕吐、消化不良和幻觉；在辅助治疗时，不良反应主要表现为运动障碍、恶心、幻觉和精神障碍。与安慰药组比较，罗匹尼洛组大多数患者不良反应轻微，而且停药发生率类似，除幻觉外，罗匹尼洛组出现不良反应的概率随用药时间延长而降低，即使是增加剂量，也不会增加不良反应发生的概率。目前尚未观察到这类药物有与麦角类DA受体激动药特别相关的长期不良反应。仅1.2%的患者用罗匹尼洛后发生运动障碍，而早期接受左旋多巴治疗平均超过17个月者11.2%发生运动障碍。临床上心血管指标或实验室资料均无重要变化。Cristina 等〔13〕报道应用罗匹尼洛辅助左旋多巴治疗伴有运动改变的晚期PD患者，可减少左旋多巴用量，并可以提高疗效，且无严重不良反应。
3.4 DA能增强药  
    金刚烷胺[2,3]：主要作用机制是促进DA在突触前膜的合成和释放，减少对DA的再摄取，可增加突出间隙的DA浓度，从而增强黑质纹状体区的DA能作用。还可能有轻度抗胆碱能和拮抗NMDA受体的作用，与笨海索有协同作用，约2/3病例初期应用后可改善震颤和运动减少。双盲交叉试验发现该药能使运动障碍减少50%～60%，但对晚期患者无效。口服48h生效，半衰期10～28.5h，可减轻症状43%。约86%以原形从尿中排出。不良反应有踝部水肿、网状青斑、精神症状（幻视、幻听常见）。大剂量使用可加重充血性心力衰竭，肾功能不良者慎用。常用剂量0.1g，bid，日剂量不宜超过0.2g。
3.5左旋多巴和DA降解酶抑制药
3.5.1  MAO-B抑制药[3,4,8,14]  这类药物能抑制DA降解代谢和（或）突触前再摄取，增加DA作用。MAO催化DA降解为高香草酸，其抑制药能抑制DA降解，并影响DA释放或分解代谢及DA或其前体的再摄取。司来吉兰：是一种选择性MAO-B抑制剂。对PD的主要症状均有改善作用，且患者耐受性较好，适用于PD的各个阶段。血浆清除半衰期约40h，24h尿中排出52%，72h内人体总排出率为84%，经肝脏氧化代谢后，生成L-甲基苯丙胺、L-苯丙胺、去甲基司来吉兰。初期用来抗抑郁，1975年Birkmayer首先用于治疗PD，发现能增强左旋多巴的疗效并降低其用量。对肌强直、震颤、少动等症状均有改善，其改善强度无明显选择性。每片5mg，每次1片，早、午各1次。不良反应偶有幻觉、失眠、多动等，停药1周后消失。
3.5.2COMT抑制药[6,7,9] 是阻滞多巴和DA降解的另一类药物。①托卡朋：在脑内、外均起作用的，半衰期为2小时。该药能阻止多巴胺转变成3-O-甲基多巴（3-OMD），由于3-OMD能与左旋多巴竞争入脑，降低3-OMD可增加左旋多巴进入脑内而增强其疗效，且对左旋多巴治疗PD出现的剂末现象、“开-关”现象有效。②不能通过血脑屏障，仅在脑外血中起作用的一类药物。，如恩他卡朋、尼泰卡朋等。PET研究显示这类药物能抑制血浆氟多巴的降解代谢，增加纹状体对氟多巴的摄取，故能增加左旋多巴入脑，提高左旋多巴的疗效。临床发现使用这类药物可克服左旋多巴的疗效减退、症状波动。恩托卡朋在国内已经做过三期临床验证，疗效较好，有待上市。
3.6神经元保护药物[8,9,15-18]
PD的药物治疗在过去的30余年中已有了很大的进步，而且一些有前途的新型治疗方法不断出现。尽管左旋多巴能显著改善症状，但其死亡率相对无明显改变，且认为左旋多巴治疗出现药物效率减退，加速疾病的退行性进展。尽管病因学与基因、环境因素有关，但最近相关研究表明，异常蛋白、氧自由基、谷氨酸介导的神经毒性、调亡机制、线粒体能量损害和一氧化氮（NO）产生过多等均与发病有关，这为设计减缓疾病进展的新型治疗方案提供了理论基础。为了获得较好的疗效，延缓疾病的进展和保护神经，治疗必须在疾病的早期进行，为此早期诊断十分重要，基层保健医生早期发现疾病在神经保护治疗方案中显得越来越重要。经典药物如金刚烷胺、思来吉兰、DA受体激动药显示有轻微的神经保护作用。动物实验研究发现，脑源性神经生长因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）能保护中脑DA神经元免受6-羟多巴（6-OHDA）的损害。但这些“因子”能否通过血脑屏障，进入脑的DA神经元，尚在研究中。美国1989年确定的DATATOP方案（deprenyl and tocopheral antioxidative therapy of Parkinsonism trial），其神经元保护作用并未确定。大量有潜力的治疗方法，包括能挽救DA神经元的神经保护药（或因子）谷氨酸受体拮抗剂、维生素E等的开发方案也在研究中。腺苷A2A受体抑制药在实验性PD模型中显示有明显的神经保护作用。R-[(N-propargyl-(3R) aminoindan-5-yl) ethyl methyl carbamate] (TV3326)是一种新型的胆碱脂酶和脑选择性MAO A/B抑制药，是用来治疗与锥体外系疾病相关的痴呆和抑郁症的药物。在小鼠长期实验中，该药能减低MPTP诱导的纹状体DA耗竭，防止纹状体酪氨酸羟化酶活性降低。TV3326主要抑制纹状体、海马中的MAO-B，对MAO-B的抑制程度与MPTP诱导的DA耗竭的预防作用相关。与其它MAO-A和MAO-B抑制药不同， TV3326对纹状体、海马MAO-A和MAO-B活性抑制的恢复为非首序动力性（first-order kinetics）。与引起对酶抑制作用的TV3326代谢物产生的数量有关。TV3326对MAO-A和MAO-B的抑制作用，也使纹状体与海马中DA、去甲肾上腺素和血清素显著增高[18]。迄今，神经保护疗法的确切效果迄今尚无定论。
4. 长期综合征的处理[3,9,19]
长期应用左旋多巴治疗出现的临床综合征简称“长期综合征”。常表现为剂末现象、“开-关”现象与异动症。剂末现象和疗效减退及服药时间有关，可以预防，在日剂量不变的情况下，采用少量多次或控释片给药可以克服。“开-关”现象是在应用左旋多巴过程中，突然发生症状恶化，称为“关”现象；过一定时间后又好转或出现多动现象，称为“开”现象。还应注意到与左旋多巴血浆峰浓度相关的运动障碍或不自主运动即峰剂量异动症，表现为改善－运动障碍－改善（IDI）的特征性反应模式。约15%长期使用左旋多巴的患者，在左旋多巴吸收后数分钟内出现异动症，接着症状改善约2～4h，继而再出现运动障碍，以肌张力失常多见。这种运动障碍－改善－运动障碍的双相运动障碍模式又称DID反应。“开-关”现象在患者用左旋多巴治疗9个月后出现率约为10%，2.5a后明显增加。“开-关”现象经将左旋多巴改为小剂量、多次给药或应用控释片或DA受体激动药后有望改善，对较严重者，可将复方左旋多巴溶于水或饮料中饮用，将全日量分服，白天每30～60min服药1次。罗匹尼洛在“开”期和“关”期能显著改善运动障碍。较大剂量的DA受体激动药，对有明显长期综合征的患者一般是安全的，可推迟使用去水吗啡持续滴注的时间。目前尚缺乏足够的证据证实金刚脘胺能改善左旋多巴导致的运动障碍。随着病变的进展和左旋多巴使用时间的延长，可出现更为复杂和更难以预料的症状波动。例如，患者常常在相对正常的功能状态突然发生＜15min的冻结状态现象，或在左旋多巴峰效应间和剂末发生严重的运动障碍（双峰性运动障碍），这种症状波动和运动障碍的机制还不清楚。但是，越来越多的证据表明是因为突触前DA储备能力的丧失和突触后受体减少两因素共同作用的结果。“异动症”表现为面颊、唇舌、下颌、颈肩、躯干及四肢的不自主运动，可能与纹状体内受体的超敏感有关。
5抗PD精神症状的药物[20]
PD精神异常与疾病本身的进展和抗帕金森病药物有关，包括抑郁、焦虑不安、幻觉或妄想等。“选择好的”抗精神症状药物，即既能改善精神症状而又不加重PD症状的药物。因酚噻嗪类和丁酰苯类药物可以引起锥体外系不良反应，加重PD症状，故都不用于抗PD精神症状。
5.1氯氮平（clozapine）  一般地西泮制剂都是与DA能D2受体结合，而氯氮平更易于与D1、D4受体结合，是目前治疗PD患者精神症状的首选药物，无锥体外系不良反应。该药能改善PD患者的不随意运动和开-关现象，对改善静止性震颤也有较好疗效。由小剂量渐增量，100mg～300mg.d-1，口服tid，日维持量100mg。如果夜间精神症状明显，可每晚口服25～50mg。不良反应为嗜睡、流涎、便秘、偶有发热、粒细胞减少，大剂量使用（每日>500mg）可引起直立性低血压、精神混乱、癫痫发作。
5.2奥氮平（再普乐，Olanzapine） 与5-HT、DA1-5受体、毒覃碱M1-5、肾上腺α1及组胺H1受体等均有亲和力。对5-HT1、DA1-5受体和胆碱能受体有拮抗作用，但对5-HT2受体亲和力大于DA2受体亲和力。口服吸收良好，5～7h达峰浓度，t1/2为33h，日剂量5～20mg，维持剂量为10mg.d-1。不良反应较氯氮平少。
5.3其它：小剂量应用瑞莫必利（remoxipride）或利司培酮（rispreridone）可改善PD患者的精神症状，极少有锥体外系不良反应。
6. PD恶性综合征的预防和治疗[21,22]
了解PD恶性综合征的重要性对早期诊断和治疗非常重要。突然撤掉左旋多巴是最常见的致PD恶性综合征的原因，因此左旋多巴的“假日疗法”，已被临床实践否定。此外，要注意排除其它应激事件，如并发感染、脱水、气候炎热、其它抗PD药物的中断和“开-关”现象等。处理时需单纯输液、降温、应用抗PD药物（如左旋多巴和DA受体激动药），如有感染、横纹肌溶解、弥散性血管内凝血和急性肾衰等可导致严重并发症，应积极处理。