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科学网—逆转录病毒与人类进化

2014-04-10  无题602

大约8%的人类DNA是在远古时代感染人类的逆转录病毒的残余。内源性逆转录病毒的另一项惊人的作用,就是它们可调控干细胞(即我们身体所有细胞的前体)。一种内源性逆转录病毒HERV-H可能是决定胚胎干细胞多能性的重要因素这种DNA优先在人胚胎干细胞中表达减少HERV-H病毒RNA会导致多能性的丧失病毒不仅可能让我们生病,病毒也可能是人类进化所必不可少的。

 

大约8%的人类DNA是在远古时代感染人类的逆转录病毒的残余。这些内源性逆转录病毒序列不产生感染性病毒,并且多数都被认为是垃圾DNA。但是,其中也有一些具有重要的功能。例如形成胎盘所必不可少的一种名为合胞素(syncytin)的蛋白质,最初就是通过逆转录病毒感染而进入我们祖先及其他哺乳动物的基因组(参考文献:Paleovirology of 'syncytins', retroviral env genes exapted for a role in placentation. Philos Trans R Soc LondB Biol Sci.  2013 Aug 12; 368(1626): 20120507. doi: 10.1098/rstb.2012.0507. Print 2013 Sep 19.)。

内源性逆转录病毒的另一项惊人的作用,就是它们可调控干细胞(即我们身体所有细胞的前体)。逆转录病毒的遗传物质是RNA ,但在感染过程中,它被转换成DNA,该DNA再整合到细胞染色体中。如果被感染的细胞恰好是一个生殖细胞,病毒DNA (此时被称为内源性逆转录病毒)将成为动物及其后代的永久组成部分。我们的一种内源性逆转录病毒,名为HERV-H ,曾在大约2,500万年前感染人类的祖先。已发现HERV-H对决定人类胚胎干细胞的特性非常重要(参考文献:The retrovirus HERV H is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identityNature  Structural & Molecular Biology 21, 423–425 (2014)  doi:10.1038/nsmb.2799)。

胚胎干细胞(简称 ES细胞)是由胚泡(blastocyst) 在植入4-5天后形成的内细胞团衍生,是“多能”的:它们可以分化成人体的各种细胞类型。“多能”意味着与体细胞(例如皮肤、肌肉、器官的细胞)相比,能表达完全不同的一套基因。在胚胎干细胞中基因的表达是由调节mRNA合成的少量关键蛋白质所控制。如果这些蛋白质(只有四种)在一个已分化的细胞中产生,该细胞会转变成胚胎干细胞:一种经诱导产生的多能胚胎干细胞(简称iPSC)。日本山中伸弥的这个发现是他在2012年获得诺贝尔奖的主要依据之一。

HERV-H可能是决定胚胎干细胞多能性的重要因素,导致这一发现的最早线索源自下述发现:这种DNA优先在人ES细胞中表达。当HERV-H  RNA的水平在ES细胞中减少(通过RNA干扰)时,细胞的形态会发生变化, 它们成为成纤维细胞样,这是细胞发生分化的标志。相反,当成纤维细胞重新编程成为iPSCs时, HERV-H RNA的水平上升。这些结果表明, HERV-H对于保持ES细胞的多能性,以及使体细胞转变成具有多能性都是必不可少的。 

在我们的基因组中,HERV-H DNA与名为长末端重复序列(简称LTR)的病毒序列相邻。这些序列提供病毒mRNA合成的起始位点。在人ES细胞中,HERV-HLTR似乎能增强附近的人类基因的转录,这对于维持多能性是重要的。以一种有趣的复杂互动方式,HERV-H病毒RNA对这项活性很重要:它似乎会与某些蛋白相结合,而这些蛋白又参与影响多能性mRNA转录的调控。这一观察结果解释了为什么减少HERV-H病毒RNA会导致多能性的丧失

由人类ES细胞制造的HERV-H RNA不被翻译成蛋白质,因为它包含了在过去2,500万年中积累的许多突变。因此HERV -H是一个长的、非编码RNA 简称lncRNA ),是较近发现的一类调控RNA。在人类细胞中约有35,000 lncRNAs参与控制多种过程,如剪接、翻译和表观遗传修饰。现在我们知道,内源性逆转录病毒也能产生lncRNAs

如果没有内源性逆转录病毒,人类可能不会成为今天遍布全球的智人人种。他们甚至可能还在以下蛋的方式传宗接代。病毒不仅可能让我们生病,病毒也可能是人类进化所必不可少的。


                   


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