|
病例简介 患者男性，66岁，退休在家，高血压史10余年，既往血压最高150/90mmHg，因无明显不适而一直未接受降压治疗。两个月前突然出现活动后呼吸困难、心悸，休息后可缓解，逐渐加重至不能耐受。后至医院测量血压为160/100mmHg，心率65次/分、心电图示，心房颤动（房颤），后多次复查心电图均为房颤，未转复窦性心律。超声心动图示，左房略大、左室肥厚、左室射血分数（EF）50%。冠状动脉造影显示未见异常。空腹血糖8.2mmol/L、糖化血红蛋白7.5%。血脂及其他生化检查均无异常。 诊断：高血压病、房颤合并心功能不全、2型糖尿病 治疗：培哚普利（4mg/d）、氢氯噻嗪（25mg/qd）、螺内酯（20mg/tid）、阿司匹林（100mg/qd）、格列齐特缓释片（60mg/qd）。 Q1. ACEI的作用机制有哪些？ 血管紧张素转换酶（ACE）是肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统中的一个重要环节，该系统对血压的调节有着极其重要的意义。 ACEI通过抑制非活性血管紧张素Ⅰ向活性血管紧张素Ⅱ转换而起作用。血管紧张素Ⅱ通过收缩血管，增厚管壁，使血管管腔变小而升高血压。血管紧张素Ⅱ还可以刺激醛固酮分泌，从而导致心肌纤维细胞增生，心脏重构和水钠潴留。 ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用。缓激肽通过刺激一氧化氮的产生引起血管舒张，并通过直接小管效应产生促钠素。血液中缓激肽水平的增加，可以改善细胞内皮功能，在ACEI保护心血管的功能中起到非常重要的作用。ACEI通过增强脂肪细胞分化、利用，改善胰岛素信号传递障碍，降低患者胰岛素抵抗。 Q2. 常见的ACEI类药物有哪些？ 表1 ACEI类药物分类
Q3. ACEI有哪些临床应用？ ACEI具有改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿作用，对肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效。因此，ACEI类药物特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量减退或糖尿病肾病的高血压患者。 ACEI的常见应用包括抗高血压、治疗充血性心力衰竭、心肌梗死、抗心肌缺血、心肌保护、抗动脉粥样硬化作用等（表2）。 表2 ACEI的临床应用
Q4. 临床应用ACEI的特殊指征有哪些？ ACEI不仅能用以治疗轻、中度或严重高血压患者，而且对一些情况亦具有特殊应用价值，包括：①高血压合并左室肥厚；②左室功能不全或心力衰竭；③心肌梗死后及心室重构；④糖尿病合并微量蛋白尿；⑤高血压合并周围血管病或雷诺现象、慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁；⑥硬皮病高血压危象；⑦透析抵抗肾性高血压。 心室肥厚：左室肥厚为高血压患者发生心血管事件一项重要的独立危险因素，因此不仅要降血压也要减轻心室肥厚。一项针对不同高血压治疗方案的荟萃分析显示，与其他抗高血压药相比，ACEI类药物减轻左室肥厚的作用较强，此种效应对血管性心肌肥厚亦有效。 左室功能不全或心力衰竭：一项针对依那普利的研究显示，ACEI可使症状性充血性心力衰竭患者死亡率降低27%。另一项针对左室功能不全患者的研究显示，对轻度有症状的心衰患者ACEI亦具有明显降低心血管病死亡率的效果。因此，ACEI对轻度充血性心力衰竭患者明显有益。另外两项研究结果均显示，对于心肌梗死后、无症状、左室射血分数（LVEF）＜40%的患者，使用依那普利或卡托普利获益较大。 糖尿病及糖尿病肾病：ACEI能用来治疗胰岛素依赖或非依赖性高血压伴糖尿病患者，卡托普利已被证明可增加胰岛素敏感性，但其临床意义尚未确定。有几项研究针对培哚普利、赖诺普利、卡托普利及雷米普利的研究亦显示，这些药物可降低高血压及正常血压伴有糖尿病肾病患者的微量蛋白尿，且ACEI能改善此类患者肌酐清除率下降的情况。长期的临床试验亦显示，ACEI可减缓糖尿病患者慢性肾功能衰竭的进程。 肾脏疾病：肾脏疾病ACEI可降低系统高血压，改善肾小球滤过率下降的情况，降低肾小球内外基质蓄积，延缓肾小球硬化进程，且扩张出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉，改善肾小球三高（高压、高灌注、高滤过）的血流动力学改变，从而保护肾脏。已有报道显示，长期使用ACEI治疗可增加肾小球滤过率及肾血浆流量。但对原因不明的肾功能衰竭患者使用时须特别小心，因为双侧肾动脉狭窄患者使用可导致急性肾功能衰竭。 Q5. ACEI可能的不良反应有哪些？如何预防？ 表3 ACEI常见不良反应
Q6. ACEI的联合用药原则及常用方案有哪些？ 表4 ACEI常用的联合用药
联合用药的重要意义 高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者血压达标，可明显降低心脑血管病的死亡率和致残率。但因为高血压是一种多因素、多种发病机制的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此单药不易控制。 大型临床研究（HOT、VALUE等）表明单药治疗有效者仅近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，反而导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压患者，起始即应予联合用药。 联合用药的原则 联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，不良反应最好相互抵消或少于两药单用。为简化治疗，提高患者依从性，联用药物应服用方便，每日一次，疗效持续24小时以上。选择药物时还应注意是否有利于改善、减轻靶器官损害、减少心血管病、肾脏病或糖尿病的发生，有无对某种疾病的禁忌。联合用药有各药按需剂量配比处方和固定配比复方两种方式。 有很多临床试验均支持以下药物组合的有效性和较好的耐受性，优选组合包括：利尿剂加ACEI、利尿剂加ARB、二氢吡啶类CCB加β受体阻滞剂、CCB加ACEI、CCB加ARB、CCB加利尿剂；次选组合：β受体阻滞剂加CCB。不主张ACEI加ARB的联合用药。 绝大多数糖尿病患者至少应用两种药物。在很多高血压合并肾脏疾病患者中，90%以上须3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。 高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者不同临床情况，制定联合用药时应个体化，须考虑患者用药史、合并的其他疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素。在低剂量两药联用后，若血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第3种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量；若血压仍未达标，则3种药物加至有效剂量。 病例分析 高血压病合并糖尿病的患者在选择降压药时，应充分考虑不同降压药对代谢的影响，以及某些药物在控制糖尿病合并高血压时导致的不良反应。指南推荐对此类患者应常规应用ACEI，防止或延缓糖尿病、心血管疾病的发生与发展，降低心血管事件的发生与死亡。 对于高血压病合并心功能不全的原因，由于长期高血压，全身小动脉持续性痉挛，外周阻力增加，心脏要维持正常排血量，就必须加强心肌收缩，克服比正常血压时大得多的阻力，心脏加强做功的结果必然造成心肌肥厚，心肌纤维肥大和增粗，间质纤维组织增生，然而供给心肌的毛细血管数量和血流量并未增加，心肌处于相对缺血状态，从而影响了心脏功能。 随着病情进展，肥厚的左心室也会逐渐扩张，失去代偿能力，而发生左心衰竭。ACEI既能降压，又能改善心脏收缩和舒张功能，并可有效地减少高血压患者左室肥厚的发生，逆转已经发生的左室肥厚，提高患者生活质量。此外，一些大型临床试验亦表明使用ACEI不仅可减少房颤的发生，还可减少房颤复律后的复发，目前认为对高血压、房颤合并心功能不全的患者，首选长效ACEI。 病例中的患者用药1个月后复查血压148/90mmHg，其他各项指标都有所改善，但血压还未达标。遵循大量的循证依据，培哚普利8mg是其控制血压的最佳量效比，有更好的靶器官保护作用，且其剂量和副作用无相关性，把ACEI增加到足剂量8mg/d，数周后该患者血压被控制在目标值以下。 |
|
|
