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关键词：李焰生 专家共识 脑血管疾病 卒中 老年痴呆及认知障碍 血管性认知功能损害 编者按：上海交通大学医学院附属仁济医院神经科李焰生指出随着社会、经济和医学的发展,人口的寿命明显延长,老龄化已成为我国重要的问题。与老龄化相关的巨大挑战是脑血管病及认识功能损害两大疾病的发病和患病明显增多,给患者、家庭和社会带来严重的影响。按照流行病学研究资料推算,我国可能有800万的脑血管病患者和1600万以上的认知功能损害的患者。近20年来,我国在脑血管病和痴呆的的基础及临床方面开展了不少的工作,但有关两者的流行病学研究、临床研究、危险因素干预研究及其相关研究开展得却很少,因此,有必要建立血管性认知功能损筝的专家共识,推动我国在此领域的临床和研究,造福患者。 一、血管性认知功能损害的定义和概念 1.血管性认知功能损害(vascular cognitive impairment,VCI)【1】:由血管因素导致或与之伴随的认知功能损害,可单独发生或与Alzheimer病(AD)伴发。 2.VCI分型【2-7】:VCI涵盖了由血管因素导致或与之相关的各种类型和程度的认知功能损害。虽然不同研究者提出过不同的分型方法,但通常包括两类,一类是血管性非痴呆的认知功能损害(vascular cognitive impairment no--dementia,V-CIND),其中包含主要表现为多认知功能域损害的血管性轻度认知功能损害(V-MCI);另一类就是传统的血管性痴呆(VaD)。VaD 还可再分为:(1)多发梗死性痴呆(MID),经典但少见;(2)皮质下缺血型血管性痴呆(SIVD),最多见;(3)关键部位梗死型;(4)低灌注型;(5)出血型;(6)混合型:又称Alzheimer病(AD)伴脑血管病;(7)遗传性。 3.VCI认识的历史【2，4】:自1907年报道首例AD到20世纪60年代,认为早老期痴呆主要是AD,而老年期痴呆可能是脑动脉硬化导致脑血流进行性下降所产生的脑功能不全(cerebral insufficiency)。70年代后,老年慢性进行性痴呆被认为等同于早老期痴呆,故老年期痴呆就是AD,这样VaD就变得少见和含糊不清了。随着影像学的发展,1974年Hachinski提出MID以与传统的脑功能不全相区别,并提出Hachinski缺血量表(HIS),以后的VaD标准均以之为基础。90年代后,认为痴呆定义受AD的影响,片面强调记忆损害且不能早期识别可预防的患者,故提出VCI概念。 4.VCI概念的意义:(1)痴呆是严重的、多不可逆转的认知功能损害用痴呆诊断就不能发现有认知损害但非痴呆的患者,而这些患者是二级预防和治疗的重点，故使用VCI有重要的早期发现和干预的意义。(2)VCI患者的神经心理学改变以执行功能损害最为突出,而非目前痴呆诊断标准所强调的记忆损害。因此,对VCI的诊断应强调任何认知域损害都重要,强调额叶功能和皮质下功能损害会增加诊断的敏感和特异性。(3)VCI的起病、临床表现和病程差异很大,因而诊断VCI必须强调有血管危险因素或血管事件,而局灶体征、突然发病、阶梯或波动样病程及与已知卒中的时间关系并不是诊断所必需的。(4)应用VCI概念有重要的预防意义,因为引起各种认知损害的血管性危险因素是可以被识别和控制的。 二、血管性认知功能损害的流行病学 由于VCI是笼统的概念,不存在惟一的诊断标准,故目前还缺乏可靠完整的流行病学资料。多数研究按照传统VaD标准的调查,而不同研究所得的患病率和发病率变异较大,受到选用标准及是否有神经影像检查的影响【2-3，5-6】。65岁以上人群的VaD年发病率约1.1％。卒中人群的VaD年发病率约8.5％[4]。15％ 60～70岁和52％ 80岁以上的卒中人群会发生痴呆,其中1/3可能为混合型痴呆。加拿大健康与老化研究发现在>65岁的人中,V-CIND患病率2.6％,VaD为1.5％。在>75岁的人群,有血管因素参与的认知功能损害总数超过纯粹的AD。VCI的主要危险因素包括人口社会学因素(年龄、性别、种族、受教育程度等)、血管性危险因素(高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、卒中、颈动脉病、周围血管病、高胆固醇血症、吸烟、代谢综合征等)、遗传囱素(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病和载脂蛋白ε4基因型)、脑损害(脑和海马萎缩、双侧病变、重要部位病变、无症状卒中、白质病变等)和可能的其他因素(高同型半胱氨酸血症、肥胖等)【2-3，5-6】。 三、血管性认知功能损害的病理和发病机制 引起脑血管病变的重要形式包括梗死、出血、低灌注、栓塞和小血管病等，导致认知功能损害的卒中机制包括多部位梗死、关键部位(角回、颞内下、额内侧，丘脑，内囊膝部,尾状核)卒中、腔隙梗死和脑白质病变(WML)。小血管病变是SIVD的病因，其病理改变主要为腔隙梗死和WML[2,4]。血管性危险因素及脑血管病常与AD相关,如60％～90％经目前标准诊断的VaD患者脑内有AD的病理改变,实为混合性痴呆;至少1/3的AD患者亦有血管性病变的临床、影像学或病理学表现；导致VaD的血管性危险因素同样也是AD的危险因素。 四、血管性认知功能损害的临床表现 VCI具有显著异质性,表现为血管性危险因素、脑血管病变类型、脑损害类型、认知功能损害类型和精神行为异常方面的多样性,因而其临床表现自然也有很大的差异,主要特征有[2-3，5-6，8-14]: 1.神经系统表现:MID虽然少见,却是VaD的经典代表,以突然起病、波动或阶梯样病程、局灶神经功能缺失(运动、感觉和视觉缺损,失语,其他皮质高级功能损害)为主。大脑中动脉区以失语和忽略为主,大脑前动脉区以无动性缄默和淡漠为主,后循环区则以遗忘、失算和失认为主。SIVD可能是最多见的VCI类型,临床表现相对均一,60％为隐匿起病,80％呈进展病程,易有上运动单位受累、步态异常、不稳或易跌、排尿控制差、假性延髓麻痹及帕金森病样表现。 2.神经心理学:由于VCI的异质性,其神经心理学表现多变,个体间差异大,斑片样损害是其特征。常见注意、执行、语言、视觉空间能力、记忆和学习有不同程度的损害。SIVD突出表现为执行功能差(目标形成、起始、计划、组织、顺序、转移、保持、抽象等能力)、信息处理速度慢和注意损害。 3.精神行为改变:SIVD患者容易出现各种精神行为异常,突出表现为抑郁(达60％)、淡漠、人格改变、精神运动迟缓、情感失控、行为异常(无抑制和反常行为)。患者的抑郁主要为始动性差和精神运动迟缓而非突出的情绪低落,属于血管性抑郁。 五、血管性认知功能损害的诊断 1.VCI的诊断步骤:(1)病史:注意认知损害领域、发病形式、个人既往史、共病情况、家族史及受教育情况,注意知情者的旁证;(2)体格检查:包括系统检查和神经系统检查,明确共病情况;(3)神经心理学检查:着重了解整体认知功能和执行功能,还应了解记忆、语言、应用、视觉空间等能力;(4)功能判定:包括综合性和工具性日常生活能力;(5)精神行为症状:评估抑郁、淡漠、人格改变和其他精神行为异常;(6)辅助检查:明确共病和部分病因、发现危险因素,影像学检查主要作用是诊断、鉴别诊断和治疗决策。 2.VCI代表着不同病因、发病机制、病理改变和临床表现的情况,自然也就不可能建立一个统一、可操作的诊断标准,而是应该按照类别分别制定诊断标准。为建立新的标准,现已推出了统一和完善各类研究数据的指南[1]。 3.VaD的诊断标准【15-18】:目前的VaD诊断标准是共识性的,不同标准间有较大差异,不能互换。常用标准包括:(1)Hachinski缺血量表,主要依据临床表现,只对MID敏感；(2)美国精神病协会的诊断和统计手册标准【15】和国际疾病统计分类10标准【16】,均缺乏临床可操作性；(3)国立神经疾患与卒中研究所标准【17】,要求严格,敏感性低；(4)美国加州AD病诊断和治疗中心的标准【18】,不强求记忆损害和病灶体征,敏感性高。 4.V-CIND的诊断标准【19】：（1）不符合痴呆标准；(2)认知损害被认为是血管性，有突然起病、阶梯样病程、斑片状认知损害的证据；有动脉粥样硬化证据、局灶体征和影像学证据；有血管性危险因素,但不含仅有血管性危险因素而无梗死/缺血体征者。 5.SIVD的诊断标准【7，9，20】:(1)临床表现：①发作性轻度上运动单位损害症状和体征;②早期出现步态异常、不稳和易跌；③早期出现排尿控制差；④延髓麻痹和锥体外系体征；⑤突出的执行功能和注意差;⑥抑郁、人格、行为异常。(2)MRI标准：①白质损害型:广泛深部和脑室旁WML,扩展的帽长超过10mm（沿脑室前角轴测量）或不规则晕(宽度超过10mm、不规则边、深入深部白质)和（或）弥散的融合高信号(超过25mm、不规则)或广泛白质病变 (无边界的弥散高信号)和深部灰质的腔隙梗死；②腔隙梗死突出型:深部灰质至少5个腔隙梗死灶,中等度WML（扩展的帽、不规则晕、弥散的融合高信号或广泛白质病变〉；③无皮质或皮质下动脉支配区的非腔隙性梗死、分水岭梗死、出血、正常颅压脑积水或其他特殊病因的白质病变。 6.辅助检查:(1)神经心理学量表检查:可选用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)简易智能状态检查(MMSE)、纸牌分类、连线测查、Stroop测查、画钟测查、词语流畅性和数字跨度、神经精神问卷(NPI)、流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）及汉密尔顿量抑郁及焦虑量表。(2)神经影像学检查:主要作用是描述而非诊断.应了解大血管病变、WML、腔隙梗死(额,底节)和重要部位梗死,注意排除其他疾病。（3）其他常用检查:血常规、血沉、葡萄糖、叶酸、维生素B12、甲状腺功能、血脂、心电图、心动超生、血管多普勒超声、胸片等。 六、血管性认知功能损害的防治 VCI的防治需要多学科的长期、联合治疗,同时要重视对患者及其家属的教育咨询。 1.改善认知功能:(1)有循证医学证据的治疗【21-26】:①胆碱酯酶抑制剂:病理研究提示至少40％以上的VaD患者有胆碱能神经损伤,故提高胆碱能水平可以改善患者的认知功能。3项多奈哌齐、1项卡巴拉汀和2项加兰他敏的安慰剂对照治疗试验,共入选患者4255例,治疗24周,结果显示认知功能(ADAS-cog评分)有一定的改善,临床整体印象和功能有改善趋势。应注意不良反应。②Ca2+通道拮抗剂:尼莫地平有扩张小血管和阻断Ca2+超载的作用。2003年对14项随机对照试验的Meta分析结果显示尼莫地平对VaD、AD和混合性痴呆治疗有效。1项对200余例SIVD患者1年的随机双盲对照研究,发现尼莫地平能延缓患者的认知衰退,且降低患者心脑血管事件。③兴奋性氨基酸受体拮抗剂:2项美金刚安慰剂对照治疗试验,共入选患者900例,治疗28周,ADAS-cog评分有改善,安全性较好。(2)一些小样本的研究提示多种治疗可能有一定的疗效,但需要更大样本的临床试验证实。这些治疗包括己酮可可碱、丙戊茶碱、吡拉西坦、奥拉西坦、银杏叶制剂、尼麦角林、胞二磷胆碱等【21-22，24】。各类中药制剂也急需随机对照试验的证实。 2.精神行为症氏的治疗:(1)对情感障碍可用选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI),其疗效和安全性可靠。有试验报道联合使用SSRI和尼莫地平可以提高血管性情感障碍的疗效[27]。(2)对激越、精神症状和异常行为等可选用不良反应小的不典型抗精神药物,需密切观察。(3)近期研究证明胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂均能相当程度地改善患者的精神行为异常。 3.预防措施:(1)预防包括一级预防(预防卒中发生)和二级预防(卒中急性期治疗、卒中康复和预防复发)；(2)预防VCI的关键是在早期识别和控制危险因素,虽然缺乏直接的预防研究的循证医学证据,但控制血管性危险因素、预防卒中发生和复发肯定是最为重要的措施,包括治疗高血压和糖尿病、调脂、抗栓、颈动脉狭窄干预等,卒中后有效的康复亦很重要;(3)重视生活方式的调整,包括饮食控制、戒烟和适度锻炼。 七、血管性认知功能研究中应注意的问题 1.临床/流行病学研究:应基本包括人口学、个人史、家族史和知情者的信息,特别重视对血管性危险因素的调查和识别。要有基本的体格检查和神经系统检查,注意上运动单位、锥体外系和延髓麻痹的表现,了解步态和排尿控制情况。必须有必要的血化验、心脏检查和神锋影像学检查。最重要的方法是纵向随访研究。 2.神经心理学研究:最基本的检查应能评估总怀认知功能和执行功能,推荐用MoCA、连线测查、范畴流畅性及画钟测查。限时的执行功能测查尤其适用于评估VCI。开展较为详细的神经心理学检查,则应测查执行功能、视觉空间能力、语言、记忆和学习、精神行为。应注意不同量表的文化和语言差异。 3.神经影像学研究:建议定量或半定量测定脑体积、梗死部位和体积、白质病变和颜叶内侧。应注重对脑血管、脑白质、功能和代谢的检查。 4.基础研究：应加强对VCI的病理、遗传学、动物试验和生物标志的研究。 5.治疗研究：临床治疗研究设计应为双盲随机对照试验,开放、非随机和无对照的试验容易产生偏倚。选择研究人群应相对均质,以SIVD为宜。样本量要大，随访时间要长。观察工具应选广泛接受并有多个测量值的方法,必须包括对总体认知功能、执行功能和精神行为的评估。要有MRI检查。要对意愿治疗样本人群进行统计学分析。 八、结语 脑血管疾病与认知功能损害的研究是神经病学领域中发展最迅速的部分之一，虽然我们在流行病学研究方面、认知功能评估工具、临床与影像学及病理改变相关性、分类、定义、病程、预后、治疗方面有许多不知晓和不一致,但还是迫切需要有一个相对统一的认识。就是重视血管性危险性因素及脑血管疾病对认知的影响，纠正只注意躯体功能而忽视认知功能的倾向，强调多种工具使用，重视前瞻性纵向随访，注重预防干预【28】。 血管性认知功能损害专家共识组成员(按姓氏汉语拼音排列):陈海波(北),陈康宁(第三军医大学西南医院),陈生弟(上海交通大学瑞金医院),程焱(天津医科大学附属医院)，崔丽英(北京协和医院),高旭光(北京大学人民医院),贺茂林（北京世纪坛医院）,胡学强（中山医科大学附属第三医院),贾建平(北京宣武医院),蒋敏海(杭州市第一医院)，李舜伟（北京协和医院),李焰生(上海交通大学附属仁济医院),刘运海(中南大学湘雅医院),卢幸明(青岛大学医学院附属青岛市立医院),罗本燕(浙江大学附属第→医院),戚晓昆(海军总医院)王桂红、王拥军(北京天坛医院),王丽娟(广东省人民医院),王鲁宁(解放军总医院),王柠（福建医科大学附属第一医院),王少石(上海市第一人民医院分院),王荫华(北京大学第一医院)，魏东宁(解放军309医院),肖军(四川省人民医院),徐安定(暨南大学第一附属医院)，曾进胜（中山大学附属第一医院),张庆臣(浙江省人民医院),张微微(北京军区总医院)，张晓君（北京同仁医院),张苗(北京安贞医院),周盛年(山东大学齐鲁医院) 参考文献 [l]Hachinski V,Iadecola C,Petersen RC,et al.National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stoke Network vascular cognitive impairmentharmonization standards.Stroke,2006,37:2220-2241. 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