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1.1.3 氨对中枢神经系统的毒性作用 脑细胞对氨极其敏感。正常的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占50％、24％和7.5%），肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少。由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。一般认为氨对大脑的毒性作用为干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶a的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒作用中，氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、三磷腺苷、α-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2～5倍。csf中谷氨酰胺的浓度比其他指标更好地反应pse病人神经功能失常的严重度。另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致脑细胞肿胀。如果细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压即发生。新近研究认为氨的毒性还体现在它直接作用于神经膜，可引起突触后抑制。另外，通过发射x线断层照相术（pet）研究发现pse患者脑氨代谢率升高，氨从血中极易转移到脑中，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，见图1。 图1 脑氨的去除与谷氨酰胺的关系（略） 1.2 假性神经递质学说 神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，出现意识障碍与昏迷。 1.3 gaba/bz受体 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，gaba）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。近年来，在暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的动物模型以及部分脑病患者中发现gaba血浓度增高，内源性苯二氮卓艹类也在血中和脑脊液中被发现。此外，血-脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元膜面的gaba受体显著增多。这种受体不仅能与gaba结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓艹类物质结合，故称为gaba/bz 复合受体或超级受体复合物。在肝功能严重受损时，这一复合体与其三种配位体的结合位点的亲和性亦增高。无论gaba 、barb或bz中的任何一种与复合受体结合后，都能促进氯离子由神经元胞膜的离子通道进入突触后神经元的细胞质，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位（vep）与半乳糖胺造成的脑病动物模型的vep相同。肝性脑病患者的血浆gaba浓度与脑病程度平行。少数患者经gaba受体拮抗剂或苯二氮卓艹类受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，vep恢复正常，更证明肝性脑病是由于抑制性递质gaba增多所致。也有学者提出gaba/bz与氨协同引起肝性脑病。氨假说与gaba能神经递质假说之间的关系，见图2。1.4 氨基酸代谢不平衡 血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸）减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。最后使支链氨基酸与芳香族的氨基酸的摩尔比值由正常的（3～3.5）∶1降至1∶11或更低。上述两种氨基酸是在相互竞争和排斥中通过血-脑屏障进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假性神经递质。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量降低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺的作用，故也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。 |
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