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立普妥和波立维专利相继过期后，业内开始猜测谁将是下一个重磅药之王？早在2年前就有人预测，下一位接棒者将是雅培最畅销的处方药阿达木单抗（商品名为Humira，修美乐），如今卖得最火爆的类风湿性关节炎（RA）治疗药物。 今年，雅培剥离品牌药业务，修美乐成为新上市制药公司艾伯维（AbbVie）的主打产品。根据艾伯维2013年第一季度财报，修美乐全球销售额同比增加16%，至22亿美元。按此趋势，预计今年的全球销售额将达到104亿美元。有市场调研公司预测，在2013~2017年间，修美乐的全球销售额将达580亿美元。
原研企业转型剥离
阿达木单抗是抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体，为人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物。该产品由大药厂与小型生物技术公司合作开发，来自巴斯夫旗下生物研究公司诺尔（Knoll）药业和英国剑桥抗体技术公司CAT于1993年开始的合作项目。候选药物最初通过使用CAT的噬菌体显示技术和融合蛋白库，筛选得到某一特定抗原表位的TNF抗体，经过人源化加工处理，得到第一个完全人源化抗TNF α单抗药物D2E7，经Ⅱ期临床试验证实，对RA患者有很好的疗效。 由于生物科技产品营销经验不足，继续开发和建立营销渠道需要很大投入，巴斯夫决定回归主业，剥离诺尔药业。2000年，雅培以69亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品。此后，雅培花了近3年时间完成阿达木单抗的后续临床和申报，2002年底获FDA批准上市。
临床数据增底气
阿达木单抗上市前，市场上已经有两个TNF抑制剂在售，分别是安进/辉瑞的依那西普（Enbrel，恩利）和强生的英夫利西单抗（Remicade，类克）。三者作用机理类似，都是与TNF-α结合，阻碍激活TNF受体。TNF-α失活可让自身免疫性疾病相关的炎症反应得到抑制。RA为自身免疫疾病，与患者体内TNF过度表达有关，抑制TNF可以缓解病况，但会增加感染风险。 但三者的分子构成有显著区别：阿达木单抗是全人源化的单克隆抗体药物，英夫利昔单抗是小鼠-人嵌合抗体，而依那西普是一种TNF受体-IgG的融合蛋白。除了几乎完全人源化抗体的优势外，阿达木单抗是预装的皮下注射液，每周一次，使用方便。 雅培和艾伯维对阿达木单抗未来销售的高预期源于其更广泛的适应症、强有力的长期安全性和临床效益数据，以及优于竞争对手的临床数据和妥善管理下的市场表现。 在今年初摩根大通主办的第三十届年度医疗保健投资会议上，雅培公司执行副总裁兼首席财务官托马斯·弗赖曼认为，生物药在全球市场低渗透率、缓慢发展的现状给阿达木单抗的未来创造了极好机会，推动其长期可持续增长。事实上，阿达木单抗在美国以外市场的增长速度更为强劲，尤其在新兴市场有很大的成长空间。 通过扩大临床试验和长期追踪，雅培已经有足够多的临床数据证明阿达木单抗临床使用安全，更自豪的数据是，RA治疗8年病情稳定，不恶化，让销售代表在向医生和患者推荐时更有底气。 在牛皮癣治疗方面，雅培还与安进/辉瑞公司的Enbrel和强生公司的Stelara直接对比，优异性令人印象深刻，阿达木单抗在消除患者体表75%的斑块型银屑病方面有更好的结果。有这样的数据作铺垫，2011年，阿达木单抗成为皮肤药领域新获准上市的处方药，上市后很快增加了3个百分点的市场份额，成为该领域的领军产品。
教育消恐惧促治疗
虽然没有严重的潜在副作用，但抗TNF药物均会抑制免疫功能，药物标签上带有FDA的安全警告黑框，美国自身免疫相关疾病协会总裁兼执行董事在接受媒体采访时表示，安全提示中关于淋巴瘤、肺结核等致命风险，容易引起患者的恐慌。为此，雅培将患者教育提前做到位，比如设立网站，开展网络研讨会，用通俗易懂的语言进行解释，引导患者正确理解安全用药。 对于复杂而难治的自身免疫疾病，患者对药厂和医生的信任度本来就不高，由于信息不对称常常产生误解。如RA的症状表现为疲劳和关节疼痛，发病人群以女性为主，诊断较为复杂。超过40％的受访患者曾被告知，他们的抱怨太频繁，或过于担心自己的健康。终于得到诊断结果时，医生没有太多时间解释，直接处方抗TNF制剂。患者看到药品标签上的安全提示，多少会有担心，如果不做解释和安抚，可能会不信任医生、不配合治疗。其实，阿达木单抗作为一种生物制剂，已经代表着治疗自身免疫性疾病的重大进步，雅培针对患者的宣传教育中特别强调，早期诊断、早期进行药物干预可以防止致残和病情恶化，收到了很好的效果。
解决费用成本难题
药品销售好坏与是否被医保覆盖不无关系，雅培负责专利药的高级副总裁杰佛雷·斯图尔特指出：“即使有医疗保险，阿达木单抗的报销也需要一个非常严格的事先授权过程。为了加快这一进程，雅培创造了一个报销枢纽，方便医生和病人打电话，很快找出某一个给定的保险金是否涵盖Humira。”即便如此，越来越多的保险计划开始用共同保险取代以往的固定费率，这就要求病人在药物治疗总成本中按一定百分比自掏腰包共同支付。斯图尔特估计，现在美国有20％~25％的商业保险计划使用这种形式的共同保险，可使患者在成本控制上不必担心会产生大笔支出。 为了帮助患者跨越成本障碍，雅培专门设置了阿达木单抗保护计划，为那些真正需要但支付困难的患者提供财政帮助：如果病人有保险和处方药福利，雅培可以将患者的共同支付减少至每月5美元。根据雅培网站介绍，失业和/或没有保险的病人若满足特定要求，可通过雅培病人援助基金会免费获得药物。针对不同医疗保险政策下的患者，雅培尽量按照政策和法规满足不同需求，让医生和患者充分理解在保险政策和药物福利下如何享用各种报销政策和比例，这对医生和患者用药也起到了很好的引导作用。
优质服务提升品牌
雅培在争取阿达木单抗进入政府和商业医疗保险报销上做了出色工作，使阿达木单抗的使用者有98%得到医保渠道的大比例支付和报销。为了方便患者，雅培在后台专门建立了患者服务项目，能快速核实患者有无相应的保险和福利，新开处方的患者会马上接到电话，有护士上门辅导关怀，1周7天24小时热线电话随时解答患者、医生的问题。阿达木单抗的市场营销不仅仅是医药销售代表在做工作，而是整个部门全方位整合的团队在为患者提供周到的服务。 2011年，阿达木单抗在三大适应症的销售额明显增加，斯图尔特的解释是，很大一部分原因是患者沟通和教育工作起效了。为了提高患者的疾病诊断、治疗和管理知识，雅培采取多种手段，在患者教育、大众传媒和品牌宣传上进行大量投入和铺垫，让患者、医生和阿达木单抗的品牌受益匪浅。
扩大新适应症
阿达木单抗已经是获批适应症最多的抗TNF药物，但雅培还在努力扩大其适应症。2012年10月，阿达木单抗获得FDA批准的第七个适应症——溃疡性结肠炎，该疾病在全美至少有65万患者，预计每年给公司带来5亿美元的额外收入，现在阿达木单抗已获批9个适应症，艾伯维还在争取4个新的适应症，这些适应症已经标签外使用好几年，业内人士相信，获批可能性极大。
未来竞争激烈
当前，RA治疗药物市场已经有5个抗TNF单抗药，除了修美乐、恩利、类克外，还有施贵宝生产的阿巴西普（重组蛋白药，需要静脉注射）和比利时UCB药业的Cimzia。多家企业仍热衷于开发新药，旨在分食200多亿美元的RA市场。除了RA，自身免疫疾病中的银屑病和克罗恩病这两大市场，也是抗TNF制剂开发商的必争之地。 虽然阿达木单抗目前的市场地位不可动摇，但未来还会有新药出现，并将面临与生物仿制药的竞争。下一代产品有JAK抑制剂类，辉瑞的tofacitinib最有代表性，该药是小分子化学药，每天2次，服用很方便，但价格不低。2012年11月，tofacitinib获准在美国上市，辉瑞对其抱有很大期望，但这类药物的临床使用时间太短，还难以取代阿达木单抗的地位。事实上，tofacitinib的销售不太理想，主要原因是，它还不是一线用药，只能在阿达木单抗和其他药物无效时使用，而且目前药物报销福利还不到位。 其实，阿达木单抗市场地位的最大威胁或许来自生物仿制药，其在美国的专利期至2016年底，日本专利至2017年，欧洲专利到2018年4月过期，艾伯维还掌握了不少工艺和制剂专利，试图在关键专利到期后继续维护阿达木单抗的市场地位。由于生物技术产品很难达到完全一致，只能以生物类似药的形式研制，这方面的威胁还不是很紧迫和严重，这是阿达木单抗今后5年能够继续维持热销的原因之一。即使未来有生物仿制药上市，竞争对手也需要有大量的资金和资源投入，证明这些生物类似药在不同疾病和适应症的临床应用上具有安全有效的证据，这方面的门槛很高，周期很长，而化学仿制药没有这些负担和障碍。
结束语
作为生物药，阿达木单抗荣登全球畅销药之首，主要原因是产品过硬、适应症广、受众群大，能解决临床上的迫切需求。当然，好药还需要有好的营销策略和服务配套，不然很难在拥挤的市场后来居上，雅培在阿达木单抗项目的开发、生产、报批和销售非常及时而到位，投入大，执行力也很强。 雅培的运气相当不错，如果不是巴斯夫当年调整战略回归化学化工主业，雅培就不会只花69亿美元抱回如今年销售额上百亿美元的大金娃娃；如果不是因为辉瑞当时在选项目时更偏爱Cox-2小分子治疗关节炎和镇痛药，把赌注放在已经有眉目的Celebrex，与法玛西亚达成合作协议，并且有下一代产品Bextra及用于RA的适应症，考虑到小分子药物开发把握更大，辉瑞动作比较慢，最后虽然也给了收购要约条款，但巴斯夫还是把诺尔药业卖给了雅培。 此后，雅培也曾试图找合作伙伴做市场，辉瑞起初有兴趣，但考虑到也许会影响与合作伙伴法玛西亚的关系，或未来与自己产品竞争的冲突，未与雅培结盟共同促销阿达木单抗。幸运的是，雅培凭借出色的临床数据和几乎没有瑕疵的营销策略一路拼杀，不断渗透，终于把市场领军产品挤出老大位置，不断巩固自己的霸主地位，成就了如今全球重磅药之王的地位。 阿达木单抗的成功已经成为斯坦福商学院的案例教材，也是生物医药行业非常难得的成功故事。要开发和营销这么成功的药物已经很难，要持续这么长的霸主地位、打破立普妥的销售记录更是不易，阿达木单抗能否在年销售额和总销售额方面双双超越立普妥，就让我们拭目以待吧。 |
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