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左旋咪唑的免疫增强作用： （一） 粘膜免疫是屏障免疫的一个重要的组成部分，它通过表面的粘液、天然抗体、吞噬细胞发挥抗感染的作用。左旋咪唑不仅能提高血清α2－巨球蛋白的浓度，增强溶菌酶的活性。尤为重要的是，它能提高呼吸道分泌液中的α2－巨球蛋白的浓度和溶菌酶的活性，它们能抑制细菌或病毒粘附于呼吸道内，直接破坏病原体，介导ADCC等，对机体有十分重要的保护作用（Alekseeva et al., 1985）。此外，左旋咪唑还有一定的促进分泌型IgA的合成和分泌的作用（Bosch et al., 1983）,而IgA对机体局部免疫，如保护呼吸道、消化道粘膜有重要的作用。由于外分泌物中SIgA含量多，又不易被一般蛋白酶破坏，故成为抗感染的一道重要的免疫屏障。SIgA能阻止病原微生物粘附于粘膜上皮细胞，而微生物引起感染的先决条件是必须粘附在组织细胞上。SIgA无直接杀菌作用，但可与溶菌酶、补体共同作用，引起病原体融解；SIgA还能中和病毒，此外，SIgA对由食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用，使这些抗原游离，便于随分泌物排出，或将抗原物质限制于粘膜表面，不致进入机体，从而避免发病。 （二） 1. NK细胞是机体防御病原体感染的最重要的细胞之一，它的功能是识别和杀死病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，位于抗感染免疫的第一线。因此，NK细胞的活性在很大程度上决定是否感染和发病。NK细胞通过其IgG受体也能杀伤带有IgG的靶细胞，这些特性称之为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；NK细胞激活后能释放IFN-γ和其他细胞因子（如IL-1和GM-CSF）在调节血细胞生成和免疫应答中有重要作用。IL-2直接刺激可以激活NK细胞，左旋咪唑能促进IL-2的产生，而IL-2是NK细胞活化的必需的细胞因子（Holcombe et al., 1998），此外，左旋咪唑还能促进IL-18的合成和分泌（Szeto et al., 2002），而IL-18是已知的最强烈的NK细胞活化因子之一，两者共同作用，能大大提高NK细胞的活性，从而提高机体的抗感染免疫效应。 2. 补体也是机体非特异性免疫的一个重要组成部分。补体系统被激活后，可在靶细胞表面形成攻膜复合体，从而导致靶细胞的溶解，这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制。此外，补体还能起到调理素的作用，促进吞噬细胞的吞噬功能。左旋咪唑能活化补体的旁路途径，通过C5a诱导粒细胞的聚集，并释放粒细胞相关的各种酶（Di Perri et al., 1982）；在沙门氏菌感染时，左旋咪唑合并青霉素和四环素能显著提高溶菌酶和补体的活性（Kynina et al., 1993）。补体对靶细胞细胞的免疫攻击主要是由膜攻击复合体介导的，CD59是一种膜攻击复合体抑制物，在结肠腺癌患者，CD59的水平是升高的，这能保护癌细胞免受补体的攻击。而左旋咪唑能减少CD59的表达（Bjorge et al., 1995）,可见，左旋咪唑能通过调节膜表面分子的表达，提高补体的活性来增强机体的免疫功能。 3. 干扰素具有广谱抗病毒作用，是一种具有免疫增强效应的细胞因子。除了本身能诱导抗病毒蛋白的表达外，干扰素还能通过激活单核/吞噬细胞，增强MHC-Ⅰ类抗原的表达，提高特异性和非特异性免疫功能，由于呼吸道感染多数是由病毒引起的，IFN在防御病毒侵袭中起着重要的作用。Szeto（2002）报道，左旋咪唑能显著促进干扰素的合成，并通过干扰素的释放，诱导IL-18的合成，激活NK细胞。可见，左旋咪唑也能通过干扰素途径，提高非特异性免疫功能。 4. 单核/吞噬细胞作为免疫效应细胞，能直接消除各种异物，杀伤细胞内寄生的病原微生物，此外，巨噬细胞还是重要的抗原呈递细胞，参与抗原的摄取、加工、提成并激发免疫应答。溶菌酶是存在于单核/吞噬细胞内的一种化学物质，能消化吞噬颗粒内的病原微生物。Krakowski（1999）等报道，给临产母马使用左旋咪唑，能显著提高初乳中IgG的含量，而马驹血液中的溶菌酶活性，以及外周单核细胞数量、吞噬活性和吞噬指数也是显著升高的。给绵羊注射左旋咪唑，能提高中性粒细胞的吞噬活性，同时使中性粒细胞内部的碱性磷酸酶葡萄糖－6－磷酸酶等的化学活性提高（Goranov et al., 1987）。Bonovska（1985）等发现，先给荷兰猪或小鼠左旋咪唑，再注入致死量的鸡沙门菌，能保护20－50％的动物免于死亡。通过检测发现，荷兰猪的免疫系统对沙门菌的吞噬活性增强了，溶菌酶的活性也有明显提高，这些实验说明，左旋咪唑有提高吞噬功能，加强免疫屏障，保护机体免受外来感染的作用。 （三） 特异性免疫功能是由活化的B和T细胞来执行的，在B细胞，主要表现为抗体的分泌和它产生的一系列生物学效应；在T细胞，主要表现为辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的功能，如IL-2分子的免疫调节作用和CTL细胞的细胞毒性作用。除了传统的CD4和CD8外，CD45在免疫过程中的作用也越来越受到重视。CD45分子属于膜结合的酪氨酸磷酸酶家族成员，可通过与细胞表面分子（CD2, CD3, CD28, CD4, CD8）等相互作用，调节T、B细胞的的信号传导和效应。CD45分子的参与是T细胞活化的必要条件。人淋巴细胞表面CD45分子与CD2分子相连，参与调节CD2和CD3途径诱导的T细胞增殖。同样，B细胞的活化也必须有CD45分子的参与。左旋咪唑能提高CD45的表达水平（Bozic et al., 2002）。 由此可见，左旋咪唑有助于在接触抗原后T和B细胞的活化。而这两种细胞的顺利活化是细胞免疫功能的先决条件。此外，左旋咪唑还能减轻由于老龄化导致的免疫力的下降，提高免疫细胞的细胞毒性。在活体使用抗胸腺细胞血清，能抑制免疫功能，而左旋咪唑也能对抗这种免疫力低下的状态，增强细胞毒细胞的活性。这说明，左旋咪唑能增强由T细胞介导的免疫反应（Gomi et al., 1984）。 1．抗细菌免疫： 有文献报道，在布氏杆菌感染的患者，其细胞免疫功能是低于正常的，对这类病人给予左旋咪唑，能纠正这一免疫功能低下的状态，同时还可以显著改善症状。也就是说，左旋咪唑能特异性地增强机体对布氏杆菌的免疫功能，结合Gomi等的报道可以看出，左旋咪唑对细菌感染有非特异性的保护作用（Printzis et al., 1994）； Sahoo（2002）等也发现，口服左旋咪唑能提高鲤鱼对一些毒素如黄曲霉素的抵抗力，改善由黄曲霉毒素引起的免疫功能低下的状况，提高鲤鱼对迟钝爱德华菌的特异性免疫功能。可见，左旋咪唑除了能对抗一些毒素外，还能有效地增强机体的特异性抗细菌免疫功能。左旋咪唑还能纠正由于T细胞功能低下导致的免疫无能状态，增强对抗分支杆菌的细胞免疫功能（Taki et al., 1994）。在沙门氏菌感染时，左旋咪唑合并青霉素和四环素能显著提高后者的治疗效果（Kynina et al., 1993）。 2．抗病毒免疫： 给尚未断奶的幼猫注射单纯疱疹病毒，能引起幼猫的死亡，但在病毒攻击后给予左旋咪唑，能大大提高猫的生存率（Fischer et al., 1975）。流感病毒感染后，辅助性T细胞的功能下降，而左旋咪唑能对抗这种下降，恢复这类细胞的辅助活性（Frolov et al., 1988）。给临产动物注射副流感病毒建立流感动物模型，然后给予左旋咪唑，能使初乳中的抗副流感病毒抗体浓度显著升高，症状显著减轻。在注射病毒后7天使用左旋咪唑能收到最好的效果。该研究表明，左旋咪唑的这种保护作用与它能提高吞噬细胞的吞噬活性有密切的关系（Ivanov et al., 1987）。另外，有研究表明，左旋咪唑与流感疫苗联用时的免疫调节作用满意，左旋咪唑与流感疫苗（活流感A 、H3N2），通过激活抗体的产生能提高对青年个体的保护率；对于老年接种流感疫苗（H3N2或HIN）的个体也有较好的保护作用，虽然左旋咪唑不能提高老年人的抗体的产生。实验中发现左旋咪唑单独使用也能促进抗流感A和B病毒抗体的产生，可能是由于左旋咪唑能够激活免疫细胞携带的“免疫记忆”（Obrosova-Serova et al., 1984）。考虑到左旋咪唑是一种干扰素诱导剂，进一步研究表明，左旋咪唑联合治疗流感合并肺炎，用药组的39例病人在恢复期具有抗病毒活性的血清干扰素水平（1：24）高于对照组（1：17）。血清干扰素水平是在不同严重程度的病人测定的，而且观察到抗病毒活性水平与他血液中的干扰素浓度有关，二者成正比。在疾病症状迁延时干扰素含量不升高；当疾病到了致命程度时干扰素水平几乎下降至0，提高血清干扰素水平可以使疾病很快恢复，预后良好。因此作者推荐在流感治疗中联用左旋咪唑，特别是严重的病例（Grishchenko et al., 1984）。此外，由于左旋咪唑的诱生干扰素和促进特异性体液免疫的作用，它被广泛协同其他抗病毒药物，用于治疗乙型肝炎病毒感染，增强免疫接种的效果（Kayatas 2002）。 |
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