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癌转移观念在改变,全身干预是重点

2014-06-13  昵称13975...
     
                                                                
   20世纪70年代因肝癌早诊早治的突破,使肝癌由“不治”变为“部分可治”,如住院肝癌病人的5年生存率因小肝癌比例的增多而大幅提高。然而小肝癌切除的5年生存率在40年间没有提高,提示不研究癌转移,肝癌疗效将难以进一步提高。
   本所从单基因、癌细胞和微环境等不同角度找到一些转移预测指标及干预措施,并因此受邀参编了3本国际重要专著。尽管研究的是肝癌,不同癌症均有不同的个性,但共性是主要的,尤其在癌转移方面。本文结合20年的研究,探讨癌转移的3个问题。
   癌转移可以“改邪归正”
  癌转移既不是肿瘤局部的问题,也不是肿瘤晚期现象,肿瘤干细胞和免疫炎症微环境是其关键,值得庆幸的是癌转移潜能是能够“改邪归正”的。
   近年的研究提示,癌转移的观念已有很多更新。
   首先,癌转移为全身性问题,需全身干预。新一代的癌症10个特征中有4个特征显然与全身调控有关,即重组能量代谢,逃逸免疫杀伤,炎症促癌,基因不稳定性。文献也指出,全身状况与肝内肿瘤的控制为肝外转移危险因素。这些提示全身干预在肿瘤治疗中很重要。
   其次,癌转移不是晚期现象,预防需及早进行。本所与美国合作比较小肝癌与大肝癌,只发现7个基因差别;而有转移和无转移肝癌比较则有153个基因差别,说明转移基因改变发生在原发瘤阶段,即使小肝癌也可有很强的转移潜能。这也说明为什么有的小肝癌切除后很快便转移复发,提示早期干预的重要。
   再次,癌转移的关键是肿瘤干细胞和免疫炎症微环境。过去认为所有癌细胞都可能转移,现在认识到癌转移的关键有二:一是免疫炎症微环境;二是肿瘤干细胞,如EpCAM阳性肝癌细胞为干细胞样细胞,为此肿瘤干细胞是抗转移研究的重要靶点。本所与美国合作发现癌周微环境有17个免疫炎症相关基因可预测转移,说明在“种子与土壤”学说中,不仅种子需要合适的土壤才能生长,而且不同的土壤也可影响种子的性能。这样在抗转移研究中又出现一个新的干预领域。
   最后,癌转移潜能即可变坏,也可变好,研究使癌“改邪归正”是一个重要方向。分化诱导治疗和一些中药治疗可使转移潜能降低。本所发现在裸鼠人肝癌模型用奥铂治疗,可上调干细胞标志(如EpCAM, CD90),而含5味中药的“松友饮”则可下调这些标志,减少转移并延长生存期。这些新观念提示抗转移研究不仅需要针对癌细胞,特别是肿瘤干细胞;还需要针对微环境,例如使用抗炎剂、免疫治疗剂,研究基质金属蛋白酶,甚至研究脂肪代谢。
   杀癌确可促进残癌转移
   癌症治疗可破坏癌及其环境,使耐药癌细胞扩展,这种进化特性是治疗失败的主要原因。研究杀癌疗法的“反作用”,认识其不足之处,将是找到新方法提高肿瘤疗效的一条捷径。
   百余年的抗癌战所取得的实质性进步主要依靠杀癌疗法,从根治性手术、扩大根治术到放化疗,乃至最新的分子靶向治疗。然而任何事物都是一分为二的,杀癌疗法功绩卓著也有其负面问题,过去多注意其副作用,但很少注意其“反作用”。
   本所近年使用高转移潜能人肝癌裸鼠模型的实验研究提示,姑息性切除、放化疗、肝动脉结扎和最新的以抗VEGF为主的分子靶向治疗,均可促进残癌的转移潜能。
   我们进一步的研究发现不少临床正在使用的无关药物在干预杀癌疗法“反作用”方面有一定作用,包括细胞因子、抗炎剂和传统中药等。如抗炎剂唑来膦酸可通过消除肿瘤相关巨噬细胞,对消索拉菲尼的促转移作用;阿司匹林也可通过上调HTATIP2减轻索拉菲尼的促转移作用;“松友饮”可通过诱导凋亡、下调MMP2和VEGF而延长肝癌切除后裸鼠生存期。总之,研究杀癌疗法“反作用”的目的不是否定其作用,而是认识其不足之处,找到对策,从而成为进一步提高杀癌疗法疗效的一条捷径。
   癌转移需要全身干预
   现代肿瘤学主要建立在病理学的基础上,即一旦显微镜证实为癌症,便千方百计去消灭它,随着分子生物学的深入,视野更由细胞水平进入分子水平,其结果一方面使杀癌疗法更精准,而另一方面又常因此忽略全身的作用。
   近年科学的发展,使人们逐步注意到神经、免疫和内分泌等多个系统都在影响着癌症的转归,因而全身性干预在肿瘤治疗中的作用理应更受重视。
   神经系统,Lancet Oncol曾有两篇重要文章。一篇说,肿瘤细胞的侵袭转移由神经递质主导,肿瘤细胞表达多种神经递质,从而支持心理社会因素与肿瘤进展有关的理论;另一篇讲到神经系统在癌症发病中的作用是通过体液和神经通路,将癌细胞的信息转达到大脑,大脑可通过神经内分泌-免疫系统对肿瘤生长作出调节。
   免疫系统,过去肿瘤临床曾有过不少免疫治疗剂在应用,但因发现免疫有双重作用,既有保护宿主作用,又有促进肿瘤作用,从而使免疫治疗冷却下来。免疫治疗还有一个瓶颈是肿瘤抗原性弱,不足以引起足够的免疫反应。近年发现用抗体对抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)可明显增强抗肿瘤效应;这种免疫治疗是针对免疫细胞提高其抗癌免疫反应,而绕开肿瘤抗原这个难题。
   内分泌系统,早年便已注意到内分泌系统与癌症的密切关系,近年除雌激素和雄激素外,还注意到甲状腺激素、黄体酮等。
   代谢系统,代谢干预近年已成为一个热门领域。下面的点滴报道便可见一斑:ATP消耗促癌代谢;肿瘤细胞代谢与分解脂肪有关;脂肪细胞可促癌转移并为肿瘤迅速生长提供能量。肝癌增殖主要与糖代谢相关,而非血管生成;长效精氨酸可使晚期肝癌病情稳定。值得提出的是,2012年的一篇文章称:全身PTEN水平升高可导致较正常的代谢状态,能量消耗增加,脂肪积累减少,有助细胞避免癌变。甚至有人认为癌症是代谢蜕变。所有这些都提示代谢干预的重要性。
   总之,根据癌转移的新观念,在尽可能消灭肿瘤的基础上,应重视“改造”战略的应用,它包括对残癌的改造,使之改邪归正,包括对机体的改造,以提高机体自身的抗癌能力。而要达到此目的,全身性干预将是重点。 

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