与免疫学有关的诺贝尔奖简介

与免疫学有关的诺贝尔奖简介

首席医学网      2008年07月30日 20:30:46 Wednesday  

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作者：杜斐    作者单位：曲阜师范大学生命科学学院, 山东 曲阜 273165

【摘要】  自20世纪以来, 免疫学研究取得了许多重大进展, 并为人类的生命与健康做出了巨大贡献。综合相关资料, 简要分类介绍诺贝尔生理或医学奖中与免疫学有关获奖者及其杰出成就, 供相关专业同行教学参考。

【关键词】  免疫学 生命科学 诺贝尔奖

　　免疫是机体免疫系统对一切异物或抗原性物质进行非特异性或特异性识别和排斥清除的一种生理功能。研究免疫现象、 本质与应用的科学称为免疫学。免疫学除了研究感染免疫外, 还涉及移植免疫、 肿瘤免疫、 自身免疫以及免疫缺陷等问题。由于免疫学在治疗疾病和保护人类生命安全方面的重要作用, 诺贝尔生理学或医学奖自1901年设立以来在20世纪共颁发的98次奖项中, 与免疫学研究有关的奖项就达27次, 占27.6%; 获奖人数达40多人。说明免疫学在生命科学和医学中具有非常重要的地位。现就这些重大科研成果做简要归纳和介绍。

　　1  与感染病的诊断、  治疗及疫苗的研制有关的诺贝尔奖

　　1.1  艾米尔·冯·贝林（Emil Von Behring）  德国细菌学家和免疫学家, 因研制治疗白喉、 破伤风的血清疗法, 获得1901年诺贝尔生理学或医学奖。贝林通过研究证实, 白喉和破伤风都是由各自病原体分泌的毒素引起, 还发现如果在实验动物体内注射这类毒素, 动物血清中就会产生一种可以中和毒素的物质。他将这类物质命名为“抗毒素”。据此, 他成功研制了白喉和破伤风的免疫血清, 将这种血清注射到动物和人体内后, 可获得免疫力。贝林创造的血清疗法挽救了无数人的生命, 被誉为血清疗法的创始人［1, 2］。他因此成为第一个获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家, 也是第一个因免疫学研究而获奖的科学家。

　　1.2  罗纳德·罗斯（Ronald Ross）  英国细菌学家, 由于他对疟疾和疟原虫生活史的研究, 为成功地研究和防治疟疾奠定了基础。他因此获得了1902年诺贝尔生理学或医学奖［3, 4］。罗斯在叮咬过疟疾患者的蚊胃中发现了疟原虫卵囊, 又观察并记录了人疟及鸟疟原虫在蚊体内发育变化的生活史, 从而证实疟蚊是疟疾的传播者。罗斯的研究探明了疟疾的病原, 为疟疾的防治提供了理论基础。

　　1.3  罗伯特·科赫（Robert Koch）  德国细菌学家, 因对结核病的研究而获得1905年诺贝尔生理学或医学奖［2, 5］。科赫发现了结核杆菌及其传染途径, 指出结核病患者是最主要的散布源, 并提出用结核菌素治疗结核病。他还研究出避免结核杆菌死亡的传代培养法, 为此后研制预防结核病的卡介苗创造了条件。

　　1.4  查尔斯·路易斯·阿方斯·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）  法国寄生虫病学家, 因发现原虫在疾病中的作用, 获得1907年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2］。拉韦朗确定了疟疾是由一种产生于患者血液中, 名为原虫的单细胞生物引发的疾病, 这一发现震动了医学界。后经英国科学家罗斯证实, 疟疾通过疟蚊传播。他还致力于各种锥虫病的研究。由于他在细菌、 寄生虫和传染病研究方面的杰出贡献, 拉韦朗被誉为“公共卫生的开拓者”。

　　1.5  查尔斯·尼科尔（Charles Nicolle）  法国细菌学家, 因有关斑疹伤寒的研究, 获得1928年诺贝尔生理学或医学奖［1, 4］。尼科尔发现斑疹伤寒的病原体是立克次氏体, 由虱、  蚤等作为传播媒介。他成功鉴别出两种斑疹伤寒, 即由体虱传播的流行性斑疹伤寒和由鼠蚤传播的地方性斑疹伤寒。他的发现为预防和治疗斑疹伤寒提供了理论依据和具体途径。尼科尔在黑热病、 波形热、 猩红热等病症方面也有新的发现, 并研制出多种防治传染病的血清和疫苗。

　　1.6  马科斯·泰勒（Max Theiler）  南非病毒学家, 因对黄热病及其预防方法的研究, 获得1951年诺贝尔生理学或医学奖［2, 4］。泰勒以无畏的科学献身精神在自己身上注射稀释的病毒, 发现黄热病病毒可以严重损害人的内脏和神经系统。他随后用组织培养法在鸡胚组织中成功研制出大量减毒疫苗, 使非洲、 美洲人民解除了黄热病的威胁。

　　1.7  约翰·富兰克林·恩德斯（John Franklin Enders）、  托马斯·哈克·韦勒 （Thomas Huckle Weller）和弗雷德里克·查普曼·罗宾斯（Frederick Chapman Robbins）  他们3人都是美国细菌和病毒学家, 因发现脊髓灰质炎病毒能够在多种组织培养物中生长, 共同获得1954年诺贝尔生理学或医学奖［1, 3, 4］。由于脊髓灰质炎病毒的嗜神经性, 先前的医学界普遍认为其不能在神经以外的组织繁殖。恩德斯等人的研究推翻了此观点, 证明脊髓灰质炎病毒可以在人的皮肤、 肌肉、 肠和肾组织、 成人的睾丸、 子宫颈癌的上皮细胞等多种非神经组织中生长, 并发明了非神经组织病毒培养法, 使得科学家在显微镜下就可以观察到病毒对组织细胞或上皮细胞的破坏过程, 对病毒的分离、 鉴定、 变异和疫苗的研制等方面产生了深远影响。

　　1.8  巴鲁奇·S·布卢姆伯格（Baruch S.Blumberg）和卡勒顿·盖达塞克（Carleton Gaidusek）  布卢姆伯格是美国医学家和遗传学家, 他发现了澳大利亚抗原, 即乙型肝炎病毒（HBV）的起源及传播机制。他发现乙肝患者的血清中带有的肝炎病毒, 不仅能够传递给下一代, 还能够通过接触、 输血、 注射器传播, 这为控制乙肝病毒的传播提供了理论指导。盖达塞克是美国医学家, 他的最大贡献是发现库鲁病（Kuru, 也称笑病）的传染因子是一种侵入神经系统的慢性病毒, 主要在脑组织中感染, 并可长期潜伏; 库鲁病的传染途径与原始部落吃人肉和人脑的丧葬仪式有关。二人都因发现了传染性疾病的病原和传播方式, 共同获得1976年诺贝尔生理学或医学奖［1, 3, 4］。

　　1.9  斯坦利·B·普鲁西纳（Stanley B.Prusiner）  美国医学家, 因发现了朊病毒而提出了一种解释感染的生物学新理论, 获得1997年诺贝尔生理学和医学奖［1, 4］。普鲁西纳在患克雅氏病的仓鼠大脑中鉴定出一种只有蛋白质而无核酸的感染因子, 并称之为“朊病毒”, 这种感染因子引起的疾病可以遗传和传染。普鲁西纳的研究为疾病生物学引入了全新的观念, 即蛋白质也可以成为人或动物感染致病的主体。普鲁西纳证明羊瘙痒病、  鹿萎缩病、  疯牛病和人类的克雅氏症等都是由于朊病毒引起的。

　　1.10  罗宾华伦(Robin Warren)和巴里马歇尔(Barry Marshall)  2005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦, 以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌［5］。他们研究发现幽门螺杆菌属细菌几乎存在于所有患胃炎、 胃溃疡、 十二指肠溃疡的患者身上, 有这种细菌的地方的胃黏膜总会出现炎症。马歇尔和华伦由此得出结论: 幽门螺杆菌属细菌是此类疾病的病原, 并证实清除患者胃内的这种细菌就可以治愈这类疾病。由于马歇尔和华伦的先驱性发现, 使得胃溃疡可以用短疗程的抗生素和酸分泌抑制药物就可以治愈。

　　2  与免疫机制及反应研究有关的诺贝尔奖

　　2.1  保罗·埃利希（Paul Ehrlich）和伊拉·伊里奇·梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov）  埃利希是德国免疫学家, 早期从事生物染料的研究, 成果显著。他发明了多种染色方法, 并通过对不同组织的染色, 鉴定并新发现了多种细胞, 并将生物染料用于疾病的治疗。从1890年起, 埃利希的研究重点转向免疫学, 他对日后免疫学的发展做出的最大贡献有两个: 一是提出了体液免疫的“侧链学说”, 认为一个产生抗体的细胞表面可以表达多种不同的侧链（抗体分子）, 如果抗原与其中某种侧链特异性结合, 将诱导细胞合成更多的该种侧链, 侧链从细胞表面脱落即成为血清中的抗体; 二是合成了化学药物砷凡纳明（商品名也称“606”）, 先后治愈了昏睡病和梅毒。他也因此被誉为化学疗法的先驱。埃利希由于在免疫学方面的广泛贡献而获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。
   
　　俄国科学家梅契尼科夫的主要贡献是发现了吞噬细胞, 建立了细胞免疫的"吞噬学说", 认为机体中吞噬细胞吞噬异物和抗原是免疫的主要途径, 他因此与埃利希共同获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。但是埃利希的体液免疫理论和梅契尼科夫的细胞免疫理论都具有局限性和片面性, 而这两大学派之争也曾一度阻碍了免疫学的发展［1, 3, 4］。

　　2.2  查尔斯·罗伯特·里歇（Charles Robert Richet）  法国生理学家和医学家, 因发现和研究过敏反应, 获得1913年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2］。他通过反复试验, 认识到免疫不仅是对机体的保护作用, 也会使机体产生病理反应甚至死亡, 这种反应是机体对抗原性物质敏感性增强的结果, 是免疫过度的表现。他把这种现象称为“过敏”。里歇的研究突破了传统观念, 极大地推动了免疫学的发展。

　　2.3  弗兰克·麦克弗兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）和彼得·布赖恩·梅达沃（Peter Brian Medawar）  伯内特是澳大利亚病毒学家和免疫学家, 他提出了获得性免疫耐受理论, 认为免疫系统对自身组织的"自我识别"发生在胚胎期的适宜阶段, 在此阶段向胚胎注射外来抗原并不会产生排斥, 这是因为机体将外来抗原识别为自身成分, 表现出同样的耐受性的结果。他还提出了抗体生成的理论, 即抗体在有效抗原从体内消失后很长时间内仍然继续产生。1957年, 伯内特提出了“获得性免疫的克隆选择学说”:  正常个体有一整套能与所有抗原决定簇起反应的淋巴细胞系, 在胚胎期, 凡是能与自身抗原起反应的细胞系, 因接触自身抗原而被抑制; 出生后, 未被抑制的细胞系与相应抗原接触可以增殖并分化成抗体生成细胞; 而在胚胎期被抑制的细胞, 经再次刺激后会激活, 导致自身免疫病（如移植排斥）的发生。伯内特的发现不仅解释了临床上移植排异反应的原因, 而且使免疫学冲出了抗感染的狭小范围, 进入了机体识别“自我”与“非我”的现代免疫阶段。
   
　　英国医学家梅达沃通过试验, 证明了伯内特学说的正确性, 两人因发现了获得性免疫耐受理论, 共同获得1960年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2］。

　　2.4  尼尔斯·K·杰尼（Niels K.Jerne）、  乔治·J·F·科勒（Georges J.F.Kohler）和塞萨·米尔斯坦（Cesar Milstein）  杰尼是丹麦免疫学界伟大的理论家, 他提出了三大理论: 抗体形成的自然选择学说、 抗体多样性的发生学说、 免疫系统的网络学说, 开创了免疫学的新纪元, 为现代免疫学的建立奠定了基础, 杰尼也被誉为“现代免疫学之父”。 科勒是德国免疫学家, 米尔斯坦是英国分子生物学家, 两人的突出贡献是用杂交瘤技术生成了单克隆抗体, 并阐明了单克隆抗体技术的原理。3人都因各自的研究而共同获得1984年诺贝尔生理学或医学奖［1, 3, 4, 6］。

　　2.5  彼得·C·杜赫提（Peter C.Doherty）和罗夫·M·辛克纳吉（Rolf M.Zinkernagel）  前者是澳大利亚病毒学和免疫学家, 后者是瑞士免疫学家, 两人因发现细胞的中介免疫保护特征, 共同获得1996年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 4, 7］。他们首次证明: 细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体（MHC）的限制, 只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。他们还进一步证明了T细胞所受的这种限制不是遗传决定的, 而是T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。这一成果奠定了现代分子免疫学的基础, 为许多疾病的治疗提供了建设性理论。

　　3  与抗原、  抗体及其相互作用研究有关的诺贝尔奖

　　3.1  朱尔斯·博尔德特（Jules Bordet）  比利时细菌学家和免疫学家, 因对血清中免疫因子的研究, 获得1919年诺贝尔生理学或医学奖［1, 4］。博尔德的主要贡献是在血清中发现了被称为"补体"的热敏感素和补体结合性抗体; 证实抗原抗体复合物能吸附补体, 抗体只有在补体存在下才发挥溶菌和溶细胞作用。他还发现了百日咳杆菌, 并成功制备了百日咳菌苗。博尔德特的研究奠定了体液免疫学和血清学的基础。

　　3.2  卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）  美国医学家, 因发现人类血型（即红细胞表面抗原）, 获得1930年诺贝尔生理学或医学奖［1, 4］。1901年, 兰德斯坦纳发现人类血液按红细胞和血清中不同的抗原抗体可将血液分成A、  B、  C（后称O）三型, 并推断血型可以遗传。随后他还发现了半抗原和M、  N等血液因子。兰德斯坦纳的成果不仅为安全输血和治疗新生儿溶血症提供了科学指导, 还大大促进了免疫学、  病理学、  法医学等学科的发展。

　　3.3  杰拉德·M·埃德尔曼（Gerald M.Edelman）和罗德尼·罗伯特·波特（Rodney Robert Porter）  前者是美国医学家, 后者是英国免疫学家, 两人因发现了抗体的化学结构而共同获得1972年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 6］。他们证实: 抗体是由四条多肽链（两条轻链和两条重链）组成的“Y”形结构, “Y”的每个分支由重链的上半部和轻链组成, 是抗原的结合部位; “Y”的下半部分则由重链的下半部组成; 多肽链间有二硫键相连。这是免疫学中的又一重大成就。

　　3.4  巴努·贝纳塞拉夫（Baruj Benacerraf）、 吉罗格·D·斯奈尔（George D.Snell）和让·多塞（Jean Dausset）  贝纳塞拉夫是美国医学家和免疫学家, 主要贡献是在研究器官移植排斥现象时, 发现了MHC（主要组织相容性复合体）中的免疫应答基因（Ir）, 指出免疫现象由此基因所控制, 将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。斯奈尔是美国免疫学家, 他通过对小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的, 即组织相容性抗原（也称H抗原）, 由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域, 这一区域被称为主要组织相容性复合体（MHC）。多塞是法国免疫学家, 他发现了人类白细胞抗原（HLA）和决定这些抗原的基因HLA基因, 即相当于小鼠的H基因; 还证实人类和其他许多动物都具有MHC。3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础, 并共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖［1, 4, 6］。

　　3.5  利根川进（Susumu Tonegawa）  日本分子生物学家, 因发现抗体多样性生成的遗传原理, 获得1987年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 6］。他认为抗体基因可以在染色体上随机移动和组合, 从而产生种类繁多的抗体。利根川进的研究推翻了"生命体中遗传基因之形成只是一种如同影印的复制品"的传统观念, 从而将免疫学和分子生物学联系起来。

　　4  与免疫抗生素疗法及其他疗法有关的诺贝尔奖

　　4.1  尼尔斯·吕贝格·芬森（Niels Ryberg Finsen）  丹麦医学家, 因利用光辐射治疗疾病而获得1903年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 6］。他认为光谱中不同性质的光线可以对机体产生不同的影响, 并成功地用紫端光线治愈了狼疮。他随后创立了针对不同疾病的各种日光浴疗法, 为医学界开辟了一条崭新的道路。他因此被誉为“光疗法的先驱”。

　　4.2  朱利叶斯·瓦格纳·约瑞格（Julius Wagner Jauregg）  奥地利医学家, 因发明治疗麻痹性痴呆的发热疗法而获得1927年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 4, 6］。他通过试验证明: 让麻痹性痴呆重度患者感染丹毒或疟疾,  通过“有益的发热”, 可以减轻或治愈这种精神性疾病。这一发现震动了医学界。他还首次使用奎宁治疗疟疾并获得成功, 有效地控制了全球疟疾的流行。

　　4.3  格哈德·多马克（Gerhard Domagk）  德国病理学和细菌学家, 因发现“百浪多息”（磺胺药）的抗菌作用而获得1939年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 4］。多马克合成的百浪多息的化学结构与细菌生长必需的对氨基苯甲酸极为相似, 细菌会因为误吸收这种类似物而导致营养缺乏, 最后死亡。这一发现使当时链球菌败血症患者的死亡率迅速下降。

　　4.4  亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）、  恩斯特·鲍里斯·钱恩（Ernst Boris Chain ）和霍华德·弗洛里（Howard Florey）  3人都为英国医学家, 因发现青霉素及其对多种传染病的疗效, 共同获得1945年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2,  6］。青霉素具有强大的杀菌作用, 对肺炎、 脑膜炎、 败血症、 淋病等许多疾病都有显著疗效。青霉素的发现和制取是科学史上的一项奇迹, 是二战期间与雷达和原子弹并驾齐驱的三项重大发现之一。

　　4.5  希尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）  美国微生物学家, 他发现了链霉素, 对结核病的防治产生了巨大影响, 并促进了一系列抗生药物的涌现, 他因此获得1952年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 4］。

　　5  其他与免疫学有关的诺贝尔奖

　　5.1  罗莎琳·耶洛（Rosalyn Yalow）  美国物理学家和医学家, 因发明放射免疫分析法（RIA）而与分离、 合成、 鉴定下丘脑激素的吉尔曼和沙里共同获得1977年诺贝尔生理学或医学奖［1, 2, 4］。耶洛夫人将放射性同位素示踪技术与免疫学结合, 创立了放射免疫分析法（RIA）, 使得血液或其他液体中生物性和药物性物质的微小浓度的测定极为灵敏、 易行。

　　5.2  约瑟夫·E·默里（Joseph E.Murray）和唐纳·托马斯（E.Donnall Thomas）  两人都是美国医学家。默里成功进行了双胞胎肾移植手术, 还成功将刚死的人的肾移植到患者体内。为了解除移植物的抗宿主反应（GVH）, 他首先指出辐射和细胞毒素药物可以消除器官移植的排斥反应。默里因对肾移植的研究获得1990年诺贝尔生理学或医学奖, 他的经验为其他器官的移植开辟了道路。托马斯成功完成了不同个体间的骨髓移植, 指出静脉注射的红骨髓细胞可以使红骨髓再生, 产生新的红细胞。他还首次用抗肿瘤药物氨甲叶酸来抑制移植物的抗宿主反应（GVH）。托马斯的研究治愈了多种血液疾病。为此他与默里共同获得1990年诺贝尔生理学或医学奖［6, 8］。

　　6  结语
   
　　诺贝尔奖是当今科学界的最高奖励, 是科学研究中最杰出成就的象征。获得诺贝尔奖的科学家们都是科学界的精英, 他们作出的贡献在促进科学发展和社会进步中起着非凡的作用。我们将与免疫学有关的诺贝尔奖项进行归纳和总结, 有助于人们了解免疫学的发展历程和重要性, 并对后人起着激励作用。

 

【参考文献】
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