循证医学指导呼吸科合理用药

作者：北药学部刘治军 来源：中国医学论坛报 日期：2014-06-13

碳青霉烯类抗菌药与丙戊酸钠（VPA）的联合应用

茶碱和氟喹诺酮类药物的相互作用

        合理用药是个宽泛的概念，一般认为包括安全、有效和经济的原则。如果强调患者的用药安全，则广为大家所熟知的“5R”更能诠释合理用药的理念：正确的病人(rightpatient)、正确的药物(rightdrug)、正确的时间(righttime)、正确的剂量(rightdose)和正确的途径(rightroute)。其中，药物相互作用是选择正确的药物和保障患者用药安全的重要考虑内容。患者罹患多种基础疾病，或者需要合并用药时，有临床意义的不良药物相互作用是医生在处方/医嘱时应该注意的事项。另外，选择了正确的药物还要注意给药的正确时间、剂量和途径。在临床治疗过程中，须不断学习安全用药知识并多思考以促进用药安全。本期邀请到北的药学专家以呼吸道感染性疾病处方/医嘱合理性分析为例，探讨其中涉及的安全用药问题。

        碳青霉烯类抗菌药与丙戊酸钠(VPA)的联合应用问题

        性别：男

        年龄：86岁

        既往史：有癫痫病史而服用丙戊酸钠(VPA)0.4g，tid，其血

        药浓度稳定在40mg/L，患者癫痫控制良好。

        临床诊断：肺部感染

        药敏结果：提示碳青霉烯类抗菌药物敏感。

        用药：VPA0.4g，tid;美罗培南500mg，q8h。

        从相关研究分析医嘱合理性

        所有的碳青霉烯类抗菌药与VPA都存在普遍的不良药物相互作用，导致血清游离VPA血药浓度降低，可能会诱发癫痫。

        德图尔克(DeTurck)等早在1998年就报道2例联合应用美罗培南导致VPA血清浓度下降的报道。最近的病例报告是2009年中国上海华山医院的学者顾(Gu)等报道的1例病例，患者为85岁的中国男性住院患者，因肺炎和卒中后癫痫发作，两次联合应用美罗培南和VPA治疗，发现VPA血清浓度显著降低。第一次联合应用时没有出现癫痫发作，当患者因肺炎治疗3个月，再次联合应用美罗培南9天后出现了癫痫发作。

        阿鲁蒂尼乌安(Haroutiuni an)等回顾性评价了最近24个月36例住院患者联合应用美罗培南和VPA的结果：联合应用美罗培南后患者VPA平均血清浓度从(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L。停用美罗培南7天后VPA的血清浓度持续降低，第8~14天逐渐升高至美罗培南联合应用前的治疗浓度。

        泰国学者报道了泰国第1例VPA和美罗培南联合应用导致VPA血药浓度迅速降低的病例，由于患者此前联合应用了其他抗癫痫药物，故没有出现癫痫发作。

        李(Lee)等回顾性分析了有750张床位的大学医院2002年1月至2006年10月间联合应用VPA和碳青霉烯类抗菌药的病例，共发现7例患者联合应用了这两类药物。分析显示，与帕尼培南倍他米隆(1例)或亚胺培南(2例)相比，联合应用美罗培南(3例)使VPA的血药浓度降低更显著。

        托宾(Tobin)等回顾性调查了本院联合应用VPA和碳青霉烯类抗菌药的患者，共发现6例患者联合应用了VPA和碳青霉烯类抗菌药，其中美罗培南4例，厄他培南1例，亚胺培南1例。与对照组相比，联合应用碳青霉烯类抗菌药的患者，其血浆VPA谷浓度平均从51.7[95%可信区间(CI)为28.0~75.4]mg/L降至21.8(95%CI为11.1~32.5)mg/L，平均下降了58%;VPA的平均清除率从0.0158(95%CI为0.0041~0.0275)增至0.0302(95%CI为0.0169~0.0591)。6例患者的VPA血清浓度都低于治疗窗，5例患者在联合应用期间出现了全身性癫痫发作，其中2例患者之前没有癫痫或癫痫发作史。

        帕克(Park)等回顾性地调查了2008年1月至2010年12月间首尔国立大学医院联合应用VPA和碳青霉烯类药物的病例，共发现6例患者联合应用了VPA和碳青霉烯类抗菌药，其中美罗培南3例，厄他培南2例，亚胺培南1例。结果显示，联合应用美罗培南使VPA的血药浓度平均下降88.7%±5.3%，VPA的半衰期缩短80.1%±9.0%。

        碳青霉烯类抗菌药与VPA相互作用的机制

        不良药物相互作用的机制可能涉及到VPA的吸收、分布、代谢和排泄的全过程。碳青霉烯类药物可能抑制VPA的吸收、促进VPA在红细胞中的分布、促进肠肝循环、增强VPA的葡萄糖醛酸化反应和促进VPA经尿排泄。

        纳卡穆拉(Nakamura)等的研究最引人注目。研究表明，肝脏切除的猴和大鼠体内不存在碳青霉烯类药物降低VPA血清浓度的问题，因此推测肝脏是药物相互作用的关键器官。体外实验发现，VPA主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPA水解依赖的酶，帕尼培南倍他米隆的抑制作用最强[半数有效量(IC50)=3μM]。

        苏祖基(Suzuki)等进一步研究表明，乙酰肽水解酶(APEH)是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPA水解酶，而胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPA的水解，而APEH在VPA水解中起关键作用。推测碳青霉烯类抗菌药通过抑制乙酰肽水解酶减少了游离VPA的再形成，导致其血清浓度急剧降低。

        茶碱和氟喹诺酮类药物的相互作用问题

        性别：男

        年龄：65岁

        患者诊断：慢性阻塞性肺疾病急性发作后，病情稳定期用药：莫西沙星片0.4g，qd，po;

        茶碱缓释片0.1g，bid，po;

        孟鲁司特钠片10mg，qn，po;

        沙美特罗替卡松吸入剂，1吸/次，bid。

        医嘱合理性解析

        本医嘱看似存在一个茶碱和氟喹诺酮类药物的不良药物相互作用问题。茶碱缓释片的说明书中明确指出：某些抗菌药物，例如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素，氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，以红霉素和依诺沙星尤为显著，当茶碱与上述药物配伍使用时，应适当减量。而发表在PubMed数据库中的文献资料显示，除非是茶碱同时联合应用克拉霉素和左氧氟沙星，才会使茶碱的清除率降低60%，出现兴奋、失眠和心动过速等茶碱中毒症状。实际上单独联合多剂量的环丙沙星、吉米沙星和莫西沙星等都未出现有临床意义的不良药物相互作用。

        相关研究证据启示

        施塔斯(Stass)等通过12例不吸烟的年轻健康受试者(21~30岁)参与的一项随机多剂量3周期交叉对照试验，观察了莫西沙星和茶碱多剂量合并用药后对彼此药动学和安全性的影响。

        受试者在3个周期内随机接受以下研究方案：A组受试者单用莫西沙星200mg，B组单用茶碱400mg，C组受试者联合应用莫西沙星200mg和茶碱400mg。所有受试者都是在第1天早上服用1个剂量，然后第2~4天早晚各1次(bid)，第5天早晨再服用1个剂量后结束;3个周期之间有1周的洗脱期。在这个过程中，须测定第1个剂量和最后1个剂量后的血浆和尿中莫西沙星、茶碱的药动学参数。

        研究结果显示，达稳态后B组(单用茶碱)和C组(茶碱+莫西沙星)受试者的茶碱含量按体重和剂量标准化后的稳态峰浓度(Cssmax)比值是96%(90%CI为87%~105%);两组受试者茶碱的稳态血浆曲线下面积(AUCss)(0~12h)标准化后的比值是95%(90%CI为85%~107%);B和C两组受试者茶碱的达峰时间分别为5.0h和6.0h。A组(莫西沙星单用)和C组(茶碱+莫西沙星)莫西沙星含量标准化后的Cssmax比值是109%(90%CI为97%~123%);两组莫西沙星标准化后的AUCss(0~12h)比值是104%(90%CI为100%~108%);A组和C组受试者莫西沙星的达峰时间分别为0.5h和1.0h。

        上述结果提示莫西沙星和茶碱多剂量联合应用对彼此药代动力学没有影响，即茶碱和莫西沙星可以联合应用而不存在有临床意义的不良药物相互作用。为了安全起见，仍然建议临床在联合用茶碱和氟喹诺酮类药物后，应监测1~2次茶碱的血药浓度。

循证医学指导呼吸科合理用药

副标题：呼吸道感染性疾病的处方/医嘱合理性分析举例 2

作者：姚俊华整理 来源：中国医学论坛报 日期：2014-06-13

抗菌药物与肠益生菌联合应用的相互作用

        患者：男性

        年龄：67岁

        诊断：社区获得性肺炎(CAP)、高血压、抗菌药相关性腹泻

        用药：左氧氟沙星片0.5g，qd;

        地衣芽胞杆菌活菌胶囊250mg，qd;氨溴索30mg，tid;

        苯磺酸氨氯地平片5mg，qd;缬沙坦胶囊80mg，qd。

        医嘱合理性解析

        针对这条医嘱，首先想到的是抗菌药和活菌制剂合用的问题，自然第一印象就是不能合用。其实，每一种抗菌药都有其固有的“抗菌谱”，因此不是对所有的“活菌”都有杀灭作用，从这种意义上来说，地衣芽孢杆菌活菌胶囊说明书的“注意事项”中指出“服用本品时应该避免与其他抗菌药合用”，这应该是一个策略性指引。但是，当进行长期广谱抗菌治疗时，为了避免引起肠道菌群紊乱，临床上往往希望联合应用益生菌制剂，比如地衣芽孢杆菌活菌胶囊(地衣芽胞杆菌活菌)、双歧杆菌三联活菌散(粪链球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌)和枯草杆菌二联活菌颗粒(粪链球菌和枯草杆菌)等。

        根据王君耀等和孙晶等的两个体外药敏研究结果，可以观察到不同的“活菌”对不同的抗菌药敏感性不同，结果见表。其中，地衣芽孢杆菌对青霉素类和头孢菌素的敏感性，两项研究结果不一致，孙晶等的研究表明，地衣芽孢杆菌对青霉素类耐药，对头孢菌素类敏感;而王君耀的研究显示其对阿莫西林敏感，但是对头孢菌素耐药，推测后者的结果存疑。

        一般来说，双歧杆菌、乳酸杆菌和枯草杆菌对常见抗菌药都很敏感，临床应该避免含这些活菌制剂的药物与抗菌药联合应用。而地衣芽孢杆菌活菌胶囊中的活菌相对顽强一些，但仍然应该避免与头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类和碳青霉烯类药物联合应用。实际上，不能联合应用的这些抗菌药往往又是能够导致肠道菌群紊乱的广谱抗菌药(氨基糖苷类除外)。

        正确的给药途径和正确的经验选药问题

        患者：男性

        年龄：37岁

        主诉：发热伴喘息1周。

        诊断：1.发热原因待查，社区获得性肺炎?

        2.急性上呼吸道感染。

        用药：阿奇霉素0.25g，静脉滴注，qd;

        哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g，静脉滴注，bid;

        利巴韦林0.4g+维生素C1g，静脉滴注，qd;

        清开灵3g，po，tid。

        医嘱合理性解析

        此医嘱其实就是个不合理用药的典型例子。第一，能口服的阿奇霉素却选择静脉给药，阿奇霉素的口服抗菌效果不亚于静脉给药。另外，从处方口服清开灵来看，患者是有口服药物的能力的。第二，经验性治疗社区获得性肺炎时，选择了哌拉西林钠他唑巴坦钠这个主要用于铜绿假单胞菌等感染的药物，而患者是一个既往体健的无铜绿假单胞菌感染风险的37岁年轻男性。第三，静脉抗病毒药物和口服抗病毒中成药的联合治疗也值得商榷。

       

        药物的半衰期，一般是指血浆半衰期(t1/2)，即血浆药物浓度下降一半所需的时间，是药物消除速度的一种常数。

        根据药物代谢动力学规律，在以恒速恒量(或以与半衰期近似的间隔时间连续多次口服药物)给药后，经4~6个半衰期，由于给药速度与消除速度达到平衡，故血药浓度稳定在一定水平的状态(稳定状态)，此时的血药浓度即稳态血药浓度(Css)，又称坪值。分次给药时，该Css可有波动，可有峰值(Cssmax)和谷值(Cssmin)。

        肠肝循环

        自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肠肝循环，使药物作用明显延长。