 他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，有人把它和40年代青霉素的发现相媲美。一些研究显示，他汀类药物不仅仅具有调脂作用，而且还对其他疾病产生有益的作用，如室性心律失常、外周血管疾病、特发性扩张型心肌病、癌症、骨质疏松症和抑郁症等。 1 他汀类药物对心律失常的作用 他汀类药物可能对心肌电生理产生有益作用。在4S和LIPID研究中,他汀治疗后心脏猝死的相对危险性显著下降,而各种恶性心律失常是心脏性猝死的重要原因,因而提示他汀治疗可能具有直接和间接的抗心律失常作用。他汀治疗对于心律失常的影响已越来越受到人们关注。 美国纽约斯隆-凯特灵癌症中心David Amar及其同事的研究显示，肺部或食管切除术等胸部手术患者术前服用他汀可以降低手术后房颤的危险达1/3，令人感兴趣的是，他汀的这种保护作用独立于炎性因子C反应蛋白的水平。 AVID试验（the Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillators，AVID）数据分析显示，植入埋藏式心脏复律除颤器（ICDs）治疗室性心动过速/心室颤动的冠心病患者，应用他汀类药物和其他降脂药物（如纤维酸衍生物）可显著减少室性心动过速/心室颤动的复发。另外，多变量分析显示，ICDs患者接受降脂治疗可使心脏死亡的相对风险降低39％，全因死亡的相对风险降低36％。另有研究入选了62例成功进行体外心脏复律的持续心房颤动患者，随访2年后发现，接受他汀治疗的患者房颤复发率明显低于未接受他汀治疗的患者。 目前的研究并未证实他汀类药物的直接抗心律失常效应。AVID试验的研究者认为，他汀类药物可能通过延缓动脉粥样硬化斑块进展、降低斑块破裂的风险，从而预防缺血触发的心律失常。他汀类药物的抗心律失常效应也可能是调节脂质成分的结果，这可导致跨膜离子通道的特性发生变化，从而抑制心室传导和兴奋性。 2 非缺血性心肌病患者获益于他汀类药物 一项研究显示，他汀类药物可改善神经激素失衡，并改善心功能，从而有可能使有症状的非缺血性心肌病患者获益。该研究入选了63例有症状的非缺血性扩张型心肌病患者，左心室射血分数（LVEF）＜40％，随机分为辛伐他汀组或安慰剂组。在14周治疗期间，与安慰剂相比，接受辛伐他汀治疗的患者运动耐量显著改善。与基线相比，随访期间NYHA心功能分级降低，LVEF改善，这主要是由于左心室收缩末期容积减少所致。研究者发现，LVEF变化与循环中的炎症因子水平呈正相关，这表明他汀类药物改善心功能，部分是通过调节炎症状态实现的。 3 间歇性跛行患者获益于他汀类药物 近期一项随机双盲平行研究显示，与无活性的安慰剂相比，阿托伐他汀明显延长间歇性跛行患者的无痛性步行时间。Emile等人入选了354例因外周血管疾病引起间歇性跛行的患者，随机接受以下3种治疗方法中的一种：阿托伐他汀10mg/天，阿托伐他汀80mg/天，或安慰剂治疗，治疗时间为1年。结果显示，接受阿托伐他汀80mg/天治疗的患者无痛性步行时间延长63％（81±15秒），而安慰剂仅延长38％（39±8秒），接受阿托伐他汀10mg/天治疗的患者延长程度与安慰剂相似。研究者认为，产生这些结果的可能机制如下：他汀类药物减少斑块大小，从而改善至腿部大动脉的血流；内皮依赖性舒张功能增强。 4 他汀类药物改善心理健康 两项研究显示，长期使用他汀类药物，可降低冠心病患者的抑郁症风险。一项研究入选了590例心理健康的冠心病患者，平均随访4年（最长7年），比较持续使用他汀类药物和未接受任何降低胆固醇药物患者的心理评分，发现使用他汀类药物可降低异常评分，降低抑郁、焦虑和恐惧风险。持续服用他汀类药物的患者风险进行性下降，这种获益独立于他汀类药物的降低胆固醇效应或胆固醇基线水平。 另一项研究入选了458例新诊断的抑郁症患者，与之匹配的对照组患者1830例，105例有自杀行为的患者，与之匹配的对照组患者420例。试验发现，与未接受降脂治疗的高脂血症患者相比，接受他汀类药物治疗的患者抑郁症风险降低60％。应用非他汀类药物进行降脂治疗也可产生相似效果，但作用差于他汀类药物。但是，有自杀行为的患者应用他汀类药物治疗风险并未显著降低。研究者推测，他汀类药物降低抑郁症风险，可能是通过改善生活质量或提高健康意识和顺从性，从而间接发挥作用的。 5 他汀类药物减少系统性硬化症患者的病变数目和病变体积 Vollmer等人进行了一项小规模研究，通过核磁共振（MRI）监测中枢神经系统，发现每日服用辛伐他汀可减少系统性硬化症患者的病变数目和病变体积。该研究旨在证实以下假说：他汀类药物的抗炎效应可延缓疾病进展，继之减轻其严重程度。该研究入选了27例治疗前MRI检查至少有1处病变的系统性硬化症患者，每日口服辛伐他汀80mg，共6个月，平均年龄18-55岁。治疗前进行头颅MRI检查，治疗后每隔3个月检查一次。研究发现，使用他汀类药物可减少平均病变数目和病变体积。使用辛伐他汀未发生严重不良事件。研究者强调，应进行随机对照试验以证实这种效果。 6 他汀类药物可降低癌症风险 美国阿纳海姆的研究人员自1990年起对34，438名年龄在44～79岁、当时未患癌症的男性进行随访。到2000年，所有人中患前列腺癌的共有2074例，其中晚期病例283例。结果发现，长期服用他汀类药物可降低男性患晚期前列腺癌的风险46％。由于该项研究是观察性而非实验性，因此在解释其结果时仍需慎重 美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员将1953名直肠癌病人和2015名未患病者对过去5年中所用药物进行了分析，结果证明，使用他汀类药物5年，可以使患直肠癌的风险降低50％以上；即使用药者有家族癌症病史或其它危险因素，该类药物也可以降低其患直肠癌的几率。但目前并不清楚他汀类药物为什么有助于减少患直肠癌的风险。 另一项观察性病例对照研究应用药物处方数据库，研究了3129例偶然发现的癌症患者，与之匹配的对照患者16976例，至少服用1种心血管药物。在调整了ACEI、非甾体抗炎药物、性激素、利尿剂、钙通道阻滞剂和其他非他汀类降脂药物的使用以及住院次数、糖尿病和合并疾病后，研究者发现使用他汀类药物可使癌症风险降低20％。 基础研究显示，他汀类对肿瘤细胞直接抑制作用 他汀类可抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。洛伐他汀使表达活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24细胞系停滞在细胞周期G1 期，G2期延长，并使与增生相关的核蛋白Ki-67表达下降，上述作用可被加入外源性的甲羟戊酸所纠正。目前认为肿瘤细胞具有无限的增殖能力，细胞凋亡减少，他汀类可以抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。但建议患者服该类药物预防癌症为时尚早。 7 他汀类药物降低骨折风险 基础研究显示，他汀类药物可以通过促进骨形成、抑制骨吸收而影响骨的代谢过程，人们对其治疗骨质疏松症寄予了较大期望。但是，他汀类药物在这一疾病治疗和预防中的价值尚需深入细致的研究。 有两项研究报道，他汀类药物可降低骨折风险。其中荷兰进行的一项研究，比较了3521例患者基线和随访期间的椎体侧突X线照片结果，以明确脊椎骨折的发生率。结果显示，与未服用他汀类药物相比，服用他汀类药物超过1年的患者脊椎骨折风险降低36％。排除基线骨折病例后，研究者发现服用他汀类药物超过1年可降低脊椎骨折事件的风险，但无统计学意义（P＝0.07）。 美国进行的一项研究也证实，他汀类药物具有类似效应。该研究荟萃了8项观察性研究和2项临床试验，证实服用他汀类药物降低骨折风险。调整了多种因素（如年龄、体重指数和雌激素使用）后，4项观察性研究显示，服用他汀类药物后髋部和非椎体骨折的风险有降低趋势。荟萃分析8个观察性研究发现，服用他汀类药物后髋部骨折风险降低57％，非椎体骨折风险约降低31％。研究者认为，应进行对照试验以证实他汀类药物对骨代谢和骨折的影响。 但美国进行的另一项多中心前瞻性研究—妇女健康初步观察研究(ＷＨＩ)显示 ,他汀类药物并不能有效降低骨折发生危险或增加骨密度。该研究共纳入了 9 3716名 50～ 79岁的绝经期后妇女 ,其中 7846名接受他汀类药物治疗 ,85 870名未使用该药 ,平均随访 3. 9年。结果显示 ,他汀类药物治疗不能预防髋关节、前臂或腕关节和其他部位的骨折 ,但似乎可使骨折程度有所减轻。此外，是否使用他汀类药物与骨密度之间也不具有相关性。 8 他汀类药物在肾脏疾病防治中的作用 近年研究显示他汀类药物能够降低尿蛋白 ,延缓肾动脉硬化的进展 ,对肾脏有保护作用。目前认为这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外 ,他汀类药物还可抑制系膜细胞增殖 ,下调转化生长因子 β1 表达 ,从而减少细胞外基质蛋白沉积。其上述作用可能是通过抑制小G蛋白异戊二烯化从而影响早期基因产物、转录因子和细胞周期调节蛋白而实现的。 9 他汀类药物降低阿尔茨海默病（AD）发病危险 一些研究表明，他汀类药在降低细胞内胆固醇水平时，亦可显著降低β－淀粉样物质的生成，可使AD发病率明显降低。他汀类药研究结果非常令人鼓舞，因为它们有可能为我们提供降低AD发病危险的方法。 10 他汀类药物的抗栓特性 研究显示，在高胆固醇血症病人中，普伐他汀可以抑制血小板凝聚，降低血浆纤溶酶原水平，组织型纤维蛋白溶酶原激活物活性升高，组织型纤维蛋白溶酶原激活物/纤维蛋白溶酶原激活物抑制物(Tpa/PAI)比升高，纤溶活力提高。普伐地汀还可使由于高胆固醇血症引起的血小板依赖性凝血酶生成增加恢复到正常。洛伐他汀可显著降低引起血小板聚集和血栓形成的胶原成份，降低血液粘度。辛伐他汀可以降低尿中血栓素B2(TXB2)，从而提示与体内血栓素A2(TXA2)降低有关。 11 他汀类药物是万能药吗？ 虽然研究发现，他汀类药物具有多向性效应，但他汀类药物并不是万能药物，仍需深入研究。 |
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