1 前言
急性呼吸窘迫综合征是一具有复杂病理和发病机制的危重症临床综合征，病死率很高。因此，为更好治疗、管理患者并改善疾病预后，以及为临床研究入选此类病人提供具有可比性的统一标准，有必要制定有效且可靠的定义。1从1967年Ashbaugh等2首次报道急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以来，陆续有多种定义被提出，但是，得到广泛认同的是1994年美国-欧洲共识会（AECC）上提出的ARDS定义3，利于临床和流行病学资料的获取，从而提高ARDS治疗水平。然而，在经过18年的实践研究后，发现了一些关于信度和效度的问题。鉴于此，2011年欧洲急危重症医学学会组建专家小组制定了新版定义——柏林定义（该次行动经美国胸科学会及重症医学学会支持），重点关注其可行性、可靠性及有效性，并对其实用性进行了客观评价。
2 AECC定义制定的局限性，柏林定义新进展
2.1 AECC定义局限性及修正
1994年AECC会议制定的ARDS定义存在的问题包括：急性肺损伤的时间标准存在不确定性；缺乏明确的标准区别PaO2/FiO2对不同通气参数设置的敏感性；缺乏急性肺损伤与ARDS的鉴别标准；胸部影像学标准可靠性差；难以区分流体静力性肺水肿（表1）等。新版定义——柏林定义指出AECC定义的不足，对其做出修正（表1）。
表1：——柏林定义指出AECC 定义3的局限性及修正方法
| AECC定义 | AECC局限性 | 柏林定义修正 |
时间 | 急性起病 | 缺乏“急性”定义4 | 指定的急性时限 |
ALI分类 | PaO2/FiO2<300mmHg | 当PaO2/FiO2=201 -300时，容易混淆AIL和ARDS | 通过严重程度分为3个不同的亚型，并去除ALI |
氧合 | PaO2/FiO2≤300mmHg（无论PEEP） | 由于PEEP和/或FiO2的影响，PaO2/FiO2常与实际不一致[5] | 各亚型中考虑最小的PEEP 在重度ARDS患者中，FiO2的影响较小 |
胸部影像学 | 胸片示双侧弥漫性浸润 | 在不同观察者之间，胸片的结果缺乏可靠性 | 明确胸片标准，并进行相应的举例 |
PAWP | 测量PAWP≤18mmHg，或无临床证据提示左心房高压 | 高PAWP与ARDS可能同时存在 PAWP和左心房高压的评价在不同观察者之间缺乏一致性 | 去除PAWP； 定义为非流体静力型肺水肿引起的呼吸衰竭； 进行客观评估(例如超声心动图)a以排除流体静力型水肿； |
危险因素 | 无 | 没有列入正式定义 | 有危险因素，但无法识别时，需要客观评估以排除流体静力性水肿 |
缩写：AECC:美国-欧洲共识会议；ALI：急性肺损伤；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；FiO2：吸入氧浓度；PaO2：动脉氧分压；PAWP：肺动脉楔压；PEEP:呼吸末正压。 a：根据要求提供。 |
2.2 柏林定义——共识讨论与经验验证结合
专家组在制定定义时，首次采用共识讨论与经验评价相结合的方法，重点关注定义的可行性、可靠性、实际有效性（如，临床医生如何识别ARDS）及预测有效性（预测治疗反应和/或预后的能力）。经过初步的准备及面对面的共识讨论，提出了定义草案6，并经经验评价。
2.2.1 共识讨论后的定义草案
ARDS概念：ARDS是一种急性弥漫性炎症性肺损伤，导致肺血管通透性和肺重量增加，而肺含气组织减少。临床主要表现为低氧血症，影像学双肺致密影，伴随混合静脉血氧合不足、生理性死腔增加以及肺顺应性降低。急性期形态学主要特征为弥漫性肺泡损伤（如水肿、炎症、透明膜形成或出血）。
草案中的定义标准：经过两天的共识讨论，专家组提出将ARDS按严重程度分为三个不同的类型（轻度，中度，重度），并提出一系列辅助参数用于进一步描述ARDS及之后的经验评价。6
时程：诱因明确的ARDS患者大多能在72小时内诊断，几乎所有的患者都能在7天内被诊断。6因此，一个被诊断为ARDS的患者，要具有已知的临床损害和或新的或加重的呼吸道症状，且起病一般在1周内。
胸部影像学：专家组保留双侧斑片影伴肺水肿等胸片表现为ARDS的定义标准，但也明确指出该现象必须经CT验证。广泛的斑片影（如3或4个象限）为重度ARDS的部分表现，须进一步评估。
水肿原因：由于肺动脉导管的使用减少，加上心衰或液体容量负荷过重引起的流体静力型水肿常与ARDS并存，所以去除肺动脉楔压标准。只要主治医生收集的所有资料无法解释患者的呼吸衰竭由心衰或液体容量负荷过重引起，就可以认为患者有ARDS。当然，如果没有明显的危险因素，还需客观评估（如超声心动图）以排除流体静力型水肿。
氧合：AECC定义中急性肺损伤概念也被去除，主要源于该名词多被临床医生误用于描述不太严重的低氧血症，而不是按照其原来目的用于所有该综合征患者。呼气末正压通气能够显著的影响PaO2/FiO25，因此ARDS定义草案中包括了最低水平PEEP（5cm H2O），后者能够通过非侵入性手段使用于轻度ARDS患者。此外，另一低水平PEEP（10cm H2O）被提出，并用于重度ARDS的经验性评价。
其它生理学方法：呼吸系统顺应性极大程度反映了肺容积丢失的程度。2增加的死腔通气在ARDS患者中十分常见，并且与死亡率的增加密切相关。然而，由于死腔通气的测量存在很大困难，因此专家组选取经PaCO2（40mmHg）标化的分钟通气量（VECORR=分钟通气量×PaCO2/40mmHg）作为替代。新的定义中，重度ARDS包括：低呼吸系统顺应性（<40ml/cm），高VECORR（>10L/min），或两者同时存在（表2）。上述参数将在评估期被进一步验证。
专家组还考虑其它方法用于改善特异性及表面效度以识别增加的肺血管通透性和降低的肺含气组织，包括CT和炎症或基因标志物等。然而，上述方法由于常规应用时缺乏可行性，在重症患者中缺乏安全性，诊断时缺乏敏感性或特异性，尚无法作为ARDS定义标准。
表2.重度ARDS的可能参数探讨
重度ARDS定义 | 轻度 | 中度 | 重度 |
患者数量（%） | 死亡率%（95%CI） | 患者数量（%） | 死亡率%（95%CI） | 患者数量（%） | 死亡率%（95%CI） |
共识会定义草案： PaO2/FiO2≤100mmHg+胸片上3或4个象限受累+PEEP≥10cmH2O+（CRS≤40mL/cm H2O或VECORR≥ 10L/min） | 220（22） | 27（24-30） | 2344（64） | 35（33-36） | 507（14） | 45（40-49b |
共识会最终版定义：PaO2/FiO2≤100mmHg | 220（22） | 27（24-30） | 1820（50） | 32（29-34） | 1031（28） | 45（42-48）b,c |
简写：ARDS：急性呼吸窘迫综合症；CRS：呼吸系统顺应性；FiO2：吸入氧浓度；PaO2：动脉氧分压；PEEP：呼气末正压；VECORR：经校正分钟呼气量。 a中度患者包括PaO2/FiO2≤200mmHg或PaO2/FiO2≤100mmHg但不符合定义草案中重度ARDS其它标准的患者。所有的患者满足：PEEP≥5cm H2O，胸片上双侧浸润影。 b P<0.001，定义草案与终版定义之间，不同程度ARDS（轻度、中度、重度）死亡率的比较 cp=0.97定义草案与终版定义之间，重度死亡率的比较。 |
2.2.2 终版柏林定义
国际专家小组根据共识意见拟定柏林定义草案后，通过来自7个中心2个大规模数据集（4项多中心临床研究[7-10]和3项单中心生理学研究[11-13]）共计4,457例患者的meta分析进行了经验验证。在柏林定义草案中纳入的重度ARDS的4项辅助参数（表2），经后来开展的meta分析显示，这些参数并不能提高该定义对病死率的预测价值，于是将其删除，最终制定了柏林新定义（表3）
表3：急性呼吸窘迫综合征的柏林定义
| 急性呼吸窘迫综合征 |
时程 | 已知临床发病或呼吸症状新发或加重后1周内 |
胸部影像学a | 双肺斑片影——不能完全用渗出、小叶/肺塌陷或结节解释 |
水肿起源 | 无法用心力衰竭或体液超负荷完全解释的呼吸衰竭。如果不存在危险因素，则需要进行客观评估(例如超声心动图)以排除流体静力型水肿。 |
氧合b |
|
轻度 | 200mmHg<PaO2/FiO2≤300mmHg伴PEEP或CPAP≥5 cmH2OC |
中度 | 100mmHg<PaO2/FiO2≤200mmHg伴PEEP≥5 cmH2O |
重度 | PaO2/FiO2≤100mmHg伴PEEP≥5 cmH2O |
简写：CPAP：持续性气道正压；FiO2：吸入氧浓度；PaO2：动脉氧分压；PEEP：呼气末正压。 a胸片或CT扫描 b如果海拔大于1000m，需通过以下方式校正：[PaO2/FiO2(大气压/760)]。 c在轻度急性呼吸窘迫综合征患者，可通过非侵入性方式传送PEEP |
3 临床指导意义
新定义提高了对疾病的预测有效性。柏林定义根据轻度、中度和重度缺氧来分类，提示缺氧越严重，病死率就越高，幸存者接受机械通气的时间也越长。经验验证发现，22%的患者符合柏林定义的轻度ARDS诊断标准，50%符合中度ARDS，28%符合重度ARDS。病情越轻，无需使用呼吸机的中位时间就越短，轻度、中度和重度ARDS患者分别为20天、16天和1天。基线时依照柏林定义被归为轻度ARDS的患者中，7天内29%进展为中度ARDS，4%进展为重度ARDS。基线时被归为中度ARDS的患者中，7天内13%进展为重度ARDS。逻辑回归模型分析显示，根据ROC曲线下面积(AUROC)的计算结果，柏林定义对病死率的预测效度高于AECC定义。柏林定义的AUROC为0.577，而AECC定义为0.536。
新定义有助于学术研究，也能提高临床医生对ARDS的认识。新的定义将提高相关研究的可推广性，也更加便于开展急性肺损伤的临床试验，尤其是在发现对于最严重的ARDS患者唯一有用的潜在疗法方面。就临床实践而言，尽管现在还不能确定这是否会带来很大的变化，但应该会提高ARDS定义的统一性。此外，通过在影响力颇高的期刊上发表新版ARDS定义，可能有助于提高临床医生对ARDS患者的认识。认识提高了，临床医生才会更加迅速地予以合理的治疗，比如只要患者血液动力学稳定，就可以采用低潮气量通气或限制性液体管理策略。
此外，在一项大型的混杂队列研究中，提供了ARDS（根据柏林定义确诊）患者预后指标，包括采用肺保护通气策略治疗者。可采用该数据库对轻、中、重度ARDS患者发病率及临床预后进行估计，从而制定科研和健康服务计划。
4 评论
制定并宣传危重症临床综合征的正式定义对科研和临床都是必须的。以往仅仅依靠专家共识讨论，但此次柏林定义的制定是有史以来第一次在重症疾病中，将经专业协会认可的国际共识讨论与经验评价相结合。正是因为开展了经验评价才删除了最初提出的几项辅助参数，否则提出的将是一个实际上没有必要的复杂的ARDS定义。这种将共识讨论与经验评价相结合的方法可能成为一种新的模式，便于将来制定出更加准确的基于证据的危重症定义，甚至应用到其他疾病中。当然，因目前缺乏可行性或相应数据而被柏林定义排除的这些参数，将来也可能具有重要价值，期待有更多的研究采用类似的定义发展模式对柏林定义进行修正。 另外，新的柏林定义也有缺陷。尽管新的定义与旧的AECC定义比较对疾病的预后判断更为准确，但用新的定义作为预后判断的工具的话，其变化的绝对值可能因为较小而没有统计意义。因此，新定义的目的绝非仅为了提供一个ARDS预后判断的工具。
同时，我们中国医师也应积极参与深入研究。例如，我们11年前即发现AECC定义的某些不足[14]，如ARDS与心源性肺水肿鉴别。PCWP＜18 mmHg确实可排除心源性肺水肿，但PCWP＞18 mmHg，却不能只诊断为心源性肺水肿，而除外ARDS。因为两者可同时存在, 特别在ARDS输液过多或原有心功能失代偿时, 可出现两者并存。如果只诊断为心源性肺水肿，势必漏诊ARDS，进而影响其治疗和预后。如果当时不是仅仅停留在专家经验，而是建立协作网开展相应工作，即可将专家经验上升到循证医学，在国际期刊发表文章，影响到国际定义的制定。
