甲胎蛋白在临床诊断中的应用

杏林脉香 2014-07-24

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甲胎蛋白在临床诊断中的应用

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)由胚胎肝、卵黄囊和胃肠上皮细胞产生，成人的甲胎蛋白由肝脏产生，是单链多肽糖蛋白，在血清中的半衰期为3.5—6d，肝细胞癌、卵黄囊和胚胎性肿瘤及部分肝外肿瘤可重新合成甲胎蛋白。在妊娠早期胎儿血清中浓度很高，出生后6个月～1年，可降至健康成人水平，以后在没有疾病的情况下，终生将维持低水平。临床上，AFP常用于原发性肝癌诊断，虽然AFP对肝癌的诊断有特异性，但因约30％～40％呈AFP阴性，仍有一定漏诊率，值得注意。非肝癌而原发于包括消化、呼吸、泌尿生殖等多系统器官恶性肿瘤患者中，相当部分AFP阳性。其次，AFP常用于肝炎、肝硬化等急慢性肝病诊断、病情监测。此外临床上还常联合其他检测方法用于出生缺陷的产前筛查、胚胎瘤、母细胞瘤诊断。本文就近年来AFP在临床诊断中的运用归纳如下。

原发性肝癌

一般认为血清AFP值超过500ug／L持续4周或在200～500ixg／L持续5周有诊断意义。AFP虽是目前临床上应用最广泛的实验指标，单单利用AFP诊断肝癌具有一定局限性，故临床多是联合其他检测指标和方法应用。

为了评价AFP对原发性肝细胞癌(HCC)的诊断价值，李鹏等以病理确诊的HCCl85例及肝炎肝硬化125例为研究对象，发现AFP Cut-off值为20IXg／L时敏感度最高；400ug／L时特异度最高；2501xg／L时，阳性似然比、特异度及诊断优势比均为最高。AFP水平与年龄、性别、ALT水平、Child分级及HBeAg阳性与否无关。AFP<201~g／L的HCC患者2年生存率高于AFP~>201xg／L的患者(P<O.05)，对于AFP<20ug／L的患者，手术治疗1年生存率高于非手术治疗(P<0.05)。由此推论对于HCC的诊断，AFP为250ug／L时效能最高。AFP水平与HCC患者预后有关。

1.甲胎蛋白异质体

Pues将AFP分为AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3三类。AFP-L3又称甲胎蛋白异质体。临床研究发现AFP-L3与原发性肝癌(HCC)关系密切，有助于HCC的早期诊断和鉴别诊断。有文献报道，AFP-L3阳性预测肝癌发生的正确率高达94％，如果检测AFP-L3为阴性，就基本可以排除。龚玉华认为，检测AFP-L3对鉴别原发性肝癌与慢性肝炎、肝硬化有帮助。同时对影像学检查尚未发现肝癌的特征性占位性病变时，检测AFP-L3可以作为预测肝癌的预警的指标，对于肝癌术后的复发提供实验室诊断依据。AFP-L3用于肝癌的诊断和鉴别诊断具有较好的敏感性和特异性。AFP-L3检测能够在慢性乙肝患者和肝硬化等高危人群中发现直径小于2era的肝癌。

2.AFP与AFU联合

AFU是一种溶酶体酸性水解酶，分类名为ct-L-岩藻糖苷岩藻糖水解酶，基本生理功能是催化含岩藻糖基的低聚糖、糖肽、糖蛋白和糖苷的分解代谢。广泛分布。血清AFU的测定对PHC具有重要价值，可作为早期原发性肝癌(PHC)人群筛选、临床辅助诊断和疗效观察的指标。AFU和AFP的联合测定能提高PHC的诊断率，减少误诊。

谢伟等根据收治的60例原发性肝癌患者，联合AFU与AFP检测进行回顾性分析发现，AFU与AFP的检测的阳性率结果在原发性肝癌组明显高于正常对照组，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。尤其二者联合检测的检出率达95.2％。认为AFU与AFP联合检测明显提高了对原发性肝癌诊断的敏感性和准确性，不仅有效地避免漏诊，还为临床提供了重要的诊断依据。

3.AFP与其他指标联合

经检测206例原发性肝癌、78例肝良性病变患者和52例健康人，解晓红等发现，原发性肝癌AFP检测阳性率72.1％。AFP、CEA、CA50联合检测阳性率为91.9％。认为AFP、CEA、CA50联合检测可有效提高原发性肝癌的检出率。通过分析AFP-I3、异常凝血酶原(DCP)、AFP单独或联合检测HCC的临床意义，邝妙欢等发现AFP-L3、DCP与AFP单独检测时AFP的敏感性最高，而DCP的特异性最高，是区分肝硬化与AFP阴性的肝细胞癌血清学的良好指标。AFP-L3、DCP与AFP的联合检测能提高肝细胞癌血清学检测的敏感性和特异性，在肝细胞癌诊断方面比目前大多数传统的组合方法更优胜、更准确。

AFP、可溶性细胞间黏附分子一1及高尔基体膜蛋白-73联合检测能使原发性肝癌的检出敏感性和特异性分别达86％和93％，高于其中任一单项检测，可明显提高HCC患者的阳性率。

AFP、总胆汁酸(TBA)、y一谷氨酰基转移酶(GGT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)联合检测，可提高PHC的诊断阳性率，提高对PHC的诊断水平。在67例PHC患者、42例肝硬化患者、93例乙型肝炎患者和71名健康人中，PHC组和肝硬化组阳性率最高，分别是94.0％和90.5％。

AFP、鳞状细胞癌抗原(SCCA)、异常凝血酶原(APT)联合检测可提高原发性肝细胞癌的阳性诊断率。邱春红等应用电化学发光法(ECLIA)检测AFP、SCCA、APT肝细胞癌37例，肝硬化40例，正常组41例。结果显示AFP、SCCA、APT联合检测，敏感度可高达91.87％，特异度为85.00％。唐菁娟选取40例肝癌患者，其中AFP阴性12例中，GGT的阳性率为75.0％，说明GGT对AFP阴性的肝癌患者有较高的诊断互补作用。40例肝癌患者中GGT的阳性率达到87.5％，血清GGT、ALP和AFP联合检测阳性率达到了97.5％，比单独检测阳性率提高不少，也说明联合检测在肝癌诊断具有实质上的意义。

AFP、AFP-L3、APT、AFU、GGT、GP-73、MUC一1、SCCA、GPC-3等血清学指标有一定局限性，目前AFP仍是诊断肝癌最特异的血清标志物。这些血清指标的联合检测，可明显提高肝癌的诊断率。AFP-IgM有望成为早期肝癌诊断的敏感指标，反转录酶、聚合酶反应等基因技术也开始用于肝癌的诊断。

非肿瘤性肝病

1.慢性乙型肝炎

陈荣贵选择124例不同程度慢性乙肝患者，检测血清AFP含量从低到高依次为轻度慢性乙肝、中度慢性乙肝、重度慢性乙肝，说明AFP含量与肝细胞受损程度呈正相关，病情愈重AFP含量越高。反之，病情若好转，AFP含量则逐渐降低。此外，是否可依据AFP含量作为慢性乙肝的分级标准，由于观察对象和时间不足还有待进一步探讨。

2.重型肝炎

目前大多认为重型肝炎患者血清AFP升高提示肝细胞再生良好，但是否AFP增高程度越多患者的预后越好，尚存在争议。慢性肝病，肝硬化患者血清中AFP升高反映了炎症、坏死、肝细胞再生现象；但重型肝炎血清AFP水平变化的机理则与之不同。郭英君等…分析研究138例重型肝炎患者资料，认为重型肝炎的分型与AFP分布有关，以慢重肝组最为明显；血清AFP水平与重肝预后明显相关，并且AFP升高的程度与重肝的预后也明显相关。AFP<30ng／ml组的预后最差，其次为>400ng／m1组，而30～200ng／ml组及200～400ngml组预后较好。

薛爱荣通过总胆红素、胆固醇、凝血酶原活动度、白蛋白、AFP等生化指标综合判断重型肝炎预后，认为甲胎蛋白可以反映肝细胞的修复再生能力。重型肝炎肝细胞大量坏死，肝功能严重障碍，导致临床生化指标明显下降，与重型病毒性肝炎的严重程度呈正相关。

3.肝纤维化

在肝纤维化的形成及发展的不同时期，血清中的一些物质如血清Ⅲ型前胶原(PcⅢ)、层黏蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ.C)和透明质酸(HA)，浓度呈现不同的变化。而肝纤维化检测指标及肝功能的改变对肝癌的诊断无特异性，但肝硬化及肝癌患者中肝纤维化各项指标及AFP水平均明显高于正常对照组，所以有助于肝癌的检测，而且可以观察慢性肝病的发展过程以指导临床治疗。

其他肿瘤(非原发于肝脏)

l.消化系统肿瘤

苏州大学附四院收集本院149例血清AFP阳性患者进行临床研究发现，在非肝癌AFP阳性患者中，前3位的恶性肿瘤分别是胃癌、贲门癌和肺癌，分别占30.2％、14.1％和10.1％。胃癌在所有非肝癌AFP阳性病例数中占51.9％。他们推测AFP作为一种肿瘤相关抗原，其升高可见于各种上皮性恶性肿瘤中。另外，AFP升高的程度和肿瘤原发部位并不存在相关性，甚至结肠多发息肉都可能使AFP明显升高。

因此，临床如发现AFP升高，但无原发性肝癌的依据，首先要考虑胃癌的可能，且不能轻易排除其他消化科肿瘤。而胃镜检查确诊的胃癌，也要常规检查AFP值，以发现产甲胎蛋白的特殊类型的胃癌。胃癌、结肠癌等内胚层衍生的组织发生的癌，即使未发生肝转移也合成AFP，而非内胚层衍生的组织发生的癌，即使发生肝转移也不合成AFp L281。而胰腺癌诊断则不用AFP，因为CAl9-9、CA50和CA242对胰腺与非胰腺疾病鉴别能力强，尤其CAl9-9对胰腺肿瘤良恶性鉴别的综合诊断能力较其他肿瘤标志物强分。

2.卵巢肿瘤

高郁森选择经术后病理学诊断确诊的120例卵巢肿瘤患者，检测CAl25、CAl99、CEA、AFP发现：卵巢恶性肿瘤组CAl25及CAl99水平明显高于各良性肿瘤组，其差异具有统计学意义(P均<O.01)。卵巢恶性肿瘤组CEA、AFP水平与各良性肿瘤组间，其差异均无统计学意义(P>0.05)。认为在卵巢肿瘤的诊断中可以不检测AFP及CEA 2个指标；而CAl25及CAl99是卵巢恶性肿瘤诊断较为理想的标志物，可用以协助早期诊断、筛查卵巢恶性肿瘤。

3.其他肿瘤

男性内胚窦瘤属临床少见疾病，AFP结合阴囊腹腔彩超检查能提高内胚窦瘤的诊断率，以期早期诊断治疗提高本病的治愈率。

肝母细胞瘤(HB)是一种少见的恶性肿瘤，仅占所有儿童恶性肿瘤的1％左右，但却是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤。93％(14／15例)的HB患儿AFP明显增高，AFP是诊断HB的明确肿瘤标记物，且患儿在规律化疗后AFP明显下降甚至正常，一定程度上可为早期诊断、术前化疗提供依据。因此，AFP可以作为临床上对于初诊时肝脏巨大肿瘤无法手术切除病灶患儿进行术前化疗的一个重要参考指标，另外，监测治疗前后AFP的变化对于患儿的预后具有积极的临床预警价值。

临床小儿睾丸卵黄囊瘤发病率低，但病理常常为高度恶性，严重影响患儿的生存率。因此，对该疾病的早期诊断和治疗显得尤为重要。来自卵黄囊的恶性肿瘤仍保留胎儿期合成AFP的能力，可成倍增加。90％一93％的小儿睾丸卵黄囊瘤有AFP增高，李守林等研究1l例，10例术前检查AFP增高。目前认为睾丸切除术后5d AFP仍高于正常值或下降后又升高，往往提示肿瘤残留或复发可能。其研究中有2例术后1个月AFP检测再次阳性，PET检查提示局部阴囊残留复发和腹膜后转移。

产前检查

1.唐氏综合征

唐氏综合征即21.三体综合征，是由于染色体异常而造成的胎儿先天性愚型，是人类最常见的一种常染色体异常性遗传病。AFP是胎儿起源的蛋白，它经羊膜扩散到母亲液中并通过胎儿的尿到达羊水。羊水与母亲血中AFP水平的升高与胎儿畸形发育有关系，尤与神经管畸形有关。怀有唐氏综合征胎儿的妇血清中AFP含量下降，而B.HCG明显上升，常在正常孕妇2倍以上，和游离雌三醇(uE3)的水平比正常25％左右。妊娠期间，孕妇血清中AFP、B.HC和uE3水平随孕周的不同而变化，故筛查中需要准确的孕周。

2.18-三体综合征

18-三体综合征是发生率仅次于唐氏综合征。最近报道18-三体其24h和母血清标记物AFP、游离hCGB在18.三体中均表现为低水平，唐氏综合征中游离hCGB却高于正常平均水平。发现对于筛查18-三体、AFP、游离hCGB、游离雌三醇(uE3)及年龄的预测能力由强到弱依次为uE3、游离hCGB、AFP、年龄。