医用抗菌材料的研究进展

医用抗菌材料的研究进展

摘要：细菌、真菌等病原微生物常常引发机体组织发生病变，严重威胁着人类的身心健康。医用抗菌材料通过阻隔病原微生物，将其抑制或杀灭，从而有效降低机体得病的风险，医用抗菌材料和制品的开发受到越来越多的关注。从医用抗菌材料的种类、抗菌机理及各种抗菌材料研究进展及应用等方面进行了综述，并对医用抗菌材料领域未来发展方向作了预测。

关键词：抗菌材料；医用；抗黏附；

杀菌细菌、真菌等病原微生物常常引发机体组织发生病变，严重威胁着人类的身心健康。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）1998 年统计数字表明，1995 年全世界死亡人口为5200 万，其中因细菌感染造成的死亡人口约占33％，如今这一比例还在进一步提高。因此，医用抗菌材料和制品的开发受到越来越多的关注。

医用抗菌材料通过阻隔病原微生物、将其抑制或杀灭，从而有效降低机体得病的风险。

良好的医用抗菌材料需具备以下特征：

1）材料对致病微生物具有明显的抗菌抑菌效果，能在较长的时间内保持抗菌性能；

2）膜型抗菌材料具有优良物理性质，在人体组织中有一定的强度和柔韧性；

3）材料具有良好的生物相容性，对生命体无毒无害，对环境友好；

4）材料自身清洁环保，应用方便，最好具有一定自降解能力。随着人类生活质量的提高，医用抗菌材料的研究得到了迅猛发展。本文从医用抗菌材料的种类、抗菌机理及制备等方面进行综述。

1.医用抗菌材料的种类及抗菌机理研究医用抗菌材料按照抗菌机理的不同，大体可分为抗黏附材料和杀菌材料2 类。

1.1 医用抗黏附材料及抗菌机理细菌、真菌等微生物侵入生物组织机体，首先必须黏附于生物组织表面，与生物组织细胞膜表面糖蛋白产生定向结合；进一步作用于组织细胞膜，破坏细胞保护系统，使其内部物质因失去保护而流失，导致细胞死亡。医用抗黏附材料通过在机体组织表面或者医用材料表面吸附一层无毒无害、具有生物相容性的薄膜，在保持小分子物质通透性条件下，将病源微生物与人体组织细胞物理性隔离，从而达到抗菌抑菌效果。

医用抗黏附材料主要包括生物相容性高分子水凝胶类和金属陶瓷化改性材料等。高分子水凝胶是一种经适度交联而具有三维网络结构的新型功能高分子材料。高分子水凝胶材料以其主链或侧链上带有大量的亲水基团和具有适当的交联网络结构，从而具有较好的吸附水性质。具有一定致密性和通透性的高分子水凝胶材料涂覆于组织机体表面，可有效地在保持水、无机盐、氨基酸、低级糖类和脂类等营养物质通透能力的情况下，阻隔细菌、真菌等对组织细胞的黏附，从而达到抗菌效果。无机金属陶瓷材料通过改变基材原有的亲水性和表面能，使水分子接触角增大，提高表面疏水性，由此显著降低细菌、真菌附着性和吸水率，从而不易黏附细菌，达到表面抗菌效果。

1.2 医用杀菌材料及杀菌机理医用杀菌材料分无机和有机杀菌材料两类。因涉及到人体组织安全性、无毒副作用性和生物相容性等问题，无机杀菌材料种类较为有限。近年来研究较多的主要为纳米银杀菌材料，纳米银原子排列表面为介于固体和分子之间的“介态”，可破坏细菌和病毒的细胞壁及基因组成，使病菌失活；独特的化学结构决定了银具有较高的催化能力，高氧化态银的还原势极高，足以使周围空间产生原子氧，原子氧具有强氧化性，可以彻底灭菌。纳米银是一种具有长效性的杀菌材料，得到越来越广泛的应用。

医用有机杀菌材料种类繁多，按照来源可分为天然有机杀菌材料和合成有机杀菌材料，通过直接杀灭病源微生物以达到抗菌抑菌效果。自然界中具有杀菌抑菌性能的有机物，主要是人们在生产生活实践中发现的具有对细菌产生特异性抑制作用的生命体次级代谢产物，多数由真菌和细菌代谢生成，如壳聚糖、溶菌酶以及大蒜素等。其中壳聚糖是目前研究开发最为活跃的天然抗菌剂，壳聚糖作为抗菌材料具有良好的生物相容性，在酸性环境中表现出良好的抑菌杀菌性能，其优异的组装特性使得各类壳聚糖基复合材料成为近年来的研究热点。

抗生素类是科学研究最多、生产应用最广泛的杀菌剂。抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。不同的抗生素对病菌的作用机理不尽相同，可通过干扰细菌的细胞壁的合成，使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。将抗生素共价键合到无机基体或高分子基体上，可制备复合的杀菌抑菌材料。目前，抗生素类抗菌材料在人体无机组织，特别是骨组织中已得到一定程度的运用，杀菌抑菌效果良好。

季铵盐类是研究较多的一类合成有机杀菌材料，从1915 年Jacobs 合成第1 代季铵盐类消毒剂开始就已广泛应用于生产生活各个方面，季铵盐类的发展已经经历了六七代，在世界范围内都具有悠久的研发和应用历史。但是，随着季铵盐类杀菌材料在很多领域的过量使用，使得许多细菌、真菌等产生了耐药性，其抗菌效果明显减弱。近年来新出现的季磷盐抗菌剂有效地弥补了这个问题。季磷盐抗菌剂比季铵盐的抗菌性能高出2个数量级，在较宽的条件下对各种微生物具有很好的杀菌效果。相对于季铵盐在偏碱性环境下才能达到最佳效果，季磷盐在从酸性到碱性一个很宽的尺度内均可发挥较为明显抗菌抑菌作用，逐渐成为了抗菌材料领域的热点。

高分子类杀菌剂是通过将带有杀菌活性官能团的单体聚合，或是通过在高分子基体上接枝具有杀菌性能的小分子而获得的，抗菌机理同小分子杀菌剂相近。不过高分子杀菌剂又有其复杂性，高分子杀菌剂相对分子质量及其分布，在溶液或是涂层中的形态和高分子交联度均会对杀菌性能产生较大影响。基于生物相容高分子基体的季铵盐类抗菌材料研究，以其材料具有长期抗菌抑菌缓释特性和良好的生物相容性为目标，近年来取得了较大的进展。

2.医用抗菌材料的制备及研究进展抗菌材料大体分为抗菌涂层和复合本体抗菌材料。按照涂层的制备和性质，抗菌涂层又分为缓慢释放的可降解材料，基于共价键、静电力或氢键固定于本体上接触式抗菌材料。

研究较多的抗黏附材料主要是亲水性分子，制备方法以接枝为主；缓慢释放杀菌剂的涂层一般是制备一种网络结构通过包覆、化学键结合的方法，随着涂层的降解而释放杀菌剂，主要是各类抗生素和纳米银等，这种抗菌材料具有快速和高效的特点，但一般不具有长效性；在本体表面或者能与基材良好结合的涂层上采用接枝的化学方法制备接触式的抗菌涂层，这种涂层具有长效性，比如季铵盐和季磷酸盐类。

2.1 医用抗黏附材料的制备及研究进展水凝胶是一种含有大量溶剂的三维网状结构的高分子，具有以下特点：

1）材料含水率高；

2）具有橡胶般的黏弹性；

3）无毒无害，良好的生物相容性。根据组成的高分子来源不同，可分为天然高分子水凝胶和合成高分子水凝胶。合成高分子水凝胶与天然高分子水凝胶相比，具有更为优良的力学性能。目前研究较多的是合成聚合物水凝胶，如丙烯酸和丙烯酰胺及其衍生物的均聚物或共聚物，聚乙烯基吡咯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚环氧化物[13]。抗黏附水凝胶材料主要有以下制备方法：

1）辐射引发聚合法；

2）溶液共混干燥法；

3）元素溅射合成法。

杨占山等采用冻融循环处理和电子束辐射交联接枝技术合成聚氧乙烯/聚乙烯醇（polyethylene oxide/polyvinyl alcohol，PEO/PVA)混合物水凝胶伤口敷料。将PEO/PVA 水凝胶敷料覆盖于大鼠背部烧伤处，与医用纱布敷料处理比较，伤口愈合时间明显缩短，且更换效料容易，没有引起机体任何急性毒性反应或皮肤刺激与致敏反应，生物相容性良好。王青华等采用物理共混方法，在天然生物高分子材料丝素溶液中加入少量具有良好生物相容性的亲水高分子聚乙二醇400（polyethylene glycol 400，PEG400)，制备了丝素/ PEG 复合膜材料，对其力学性能、表面接触角和水溶性进行了表征。结果表明，丝素/ PEG 复合膜材料力学性能优良，与丝素/甘油、丝素/壳聚糖等体系相比具有更好的亲水性。林志丹等在聚乙烯醇(PVA)与甲醛缩醛化反应过程中加入壳聚糖/PVA 共混液，制备壳聚糖改性缩醛化PVA 水溶性干凝胶，研究了发泡剂、壳聚糖用量对海绵的孔隙形貌、吸水率、吸水速率、膨胀率及力学性能的影响，并以白兔损伤鼻腔作为实验对象进行生物体组织止血效果和机体功能恢复的研究。结果表明，壳聚糖改性缩醛化PVA 水溶性凝胶具有相互连通的孔隙，大孔壁间还具有小孔，壳聚糖吸附在孔内表面。白兔鼻腔术后观察发现壳聚糖改性缩醛化PVA水溶性凝胶附着于生物机体表面，能抗细菌粘连，促进鼻黏膜愈合和功能恢复。

随着材料技术的不断发展，多种新型的制备方法应用到抗菌材料的设计中。

则制备了多孔PVA 水凝胶，结果表明，通过改变在PVA 水凝胶中聚乙二醇辛基苯基醚（p-octyl polyethylene glycol phenyl ether，OP）的加入量，可以使多孔水凝胶表面孔径尺寸和其他物理性质产生相应变化，为控制孔径大小以调节水凝胶通透性和隔离细菌性给予了启发。吴楠等等制备了磷酸胆碱修饰的Fe304 纳米粒子，结果表明，经过磷酸胆碱修饰后，纳米粒子具有良好的分散性和生物相容性，可有效阻抗蛋白质的非特异性吸附。将磷酸胆碱应用到抗菌材料的制备中，通过制备磷酸胆碱共价键合的高分子基体，有望阻抗细菌的黏附，达到抗菌的目的。

林乃明等[16]采用多弧离子镀技术在纯钛(TA2)表面制备TiN 涂层，分析TiN 涂层的显微组织、成分分布和相结构，对纯钛材料和TiN 涂层材料作细菌黏附实验。结果显示，TiN 涂层厚度为2 μm、表面硬度HK0.025 694，与纯钛基材相比，TiN 涂层能显著地提高表面亲水性，显著降低细菌、真菌等微生物附着率，提高抗菌性能。

2.2 医用杀菌材料的制备及研究进展

2.2.1 医用无机杀菌材料纳米银的制备方法主要以溶液还原法为主，银盐溶液通过还原剂还原、辐射电离还原、电化学还原和超声波离解还原等方式，还原银离子而制备纳米尺度银粉。由于传统纳米银在使用过程中还存在许多局限性，近年来针对性地出现了纳米银杀菌材料的制备和使用方法。

采用Ag+与活性银的结合制备纳米银敷料，为烧烫伤创面持续提供一定浓度的动态活性银的方法，以解决通常情况下Ag+易与血浆蛋白结合而导致杀菌能力下降的问题。结果表明， 纳米银对于烧伤病房常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)显示了强大的清除细菌能力，并且与传统磺胺嘧啶银制剂相比，体外培养的菌群消失时间明显缩短，杀菌效果更明显。

2.2.2 医用有机杀菌材料医用有机杀菌材料的制备方法很多，根据其类型不同而有所区别。采用共价键合的方式将杀菌小分子装载到材料中或者表面，是制备医用杀菌材料的有效手段。王爱民等[21]采用聚甲基丙烯酸甲脂（poly(methyl methacrylate)，PMMA）作为万古霉素的载体治疗全髋关节置换术后感染，临床结果显示附着在PMMA 基体上的抗生素能在一段时间内持续释放并持续发挥抗菌作用，达到了缓释抗生素的长效抗菌效果。尹承惠等采用水溶性羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan，CMC)作为缓释载体，以环丙沙星(ciprofloxacin，CPX) 为模型药物通过乳化交联工艺制备CPX/CMC 微球，植入体内的微球具有良好的药物释放行为，可起到防治局部组织感染的效果。吴远根等采用γ-氯丙基三甲氧基硅烷偶联反应，1-溴己烷和碘甲烷的N-烷基化修饰等步骤制备了以纳米SiO2 为基体的季铵盐类高分子季铵盐化聚乙烯亚胺(quaternized polyethylenimines，QPEI)/SiO2 微粒，并对其和甲基化修饰后的产物进行了抗菌抑菌表征。结果表明，经甲基化修饰后，QPEI/SiO2 微粒上季铵盐化比率提升了251%，具有明显抗菌抑菌效果。

壳聚糖作为抗菌材料具有良好的生物相容性和优异的成膜性能，可通过在材料表面形成单层膜或者多层膜的方法制备具有抗菌性能的涂层材料。殷雪等采用对壳聚糖进行羧甲基化，制备易溶于水的羧甲基壳聚糖，并对其成膜性、抑菌性等进行研究。实验得到了合成羧甲基化壳聚糖的最佳反应条件和最佳成膜条件，对大肠杆菌的抗菌实验表明该膜层具有较高的有杀菌性能。计剑等采用层-层组装的方式将壳聚糖和抗凝血肝素复合，构建了具有协同抗菌和抗凝血功能的超薄膜涂层材料。

以高分子作为基体的复合杀菌材料，一般由高分子在液相中通过聚合物的化学反应接枝上具有杀菌性能的小分子而制备。刘新等在C2 保护机制下，利用2，3-环氧丙基三甲基氯化铵(2，3-epoxypropyl) trimethylammonium chloride，ETA)反应在壳聚糖上接枝季铵盐基团，合成了水溶性O-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖（Ohydroxypropyltrimethyl ammonium chloridechitosan，O-HACC），并对其进行了抑菌抗菌表征。结果表明，O-HACC 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度0.00625%和0.025%，相对壳聚糖抑菌抗菌性能有了明显提升。

采用水杨醛、碘等对壳聚糖修饰合成水杨醛-羧甲基壳聚糖-碘络合物，对其进行了抑菌抗菌性能的考察。结果表明，该络合物具有较好水溶性，且其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有较好的杀菌性能。

3.前景及展望

近年来，医用抗菌材料受到了广泛关注并得到了迅猛发展，但依然存在着一些问题。医用抗黏附抗菌材料使用时的可操作性有待进一步研究，医用无机杀菌材料使用条件有诸多限制，而医用有机材料易代谢、持久性差，大多数有机小分子抗菌剂，因其易受人体正常生命代谢的影响而流失，不适合单独构成抗菌材料。因此，具有高效广谱抗菌性能的有机高分子成为研究的热点。以高分子作为基体的复合抗菌材料由于整合了各类材料自身优点，具有长期抗菌抑菌缓释特性和良好的生物相容性，将是未来发展的重要方向。随着人类生活水平的提高，医用抗菌材料必将得到更广泛的应用，造福人类。

参考文献

[1]刘峰，卓任禧.水凝胶的制备及应用[J].高分子通报，1995，4：205-216.