肺癌靶向研究荟萃

(一) 化疗联合EGFR-TKI

EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)是目前为止唯一批准治疗化疗失败的复发转移晚期NSCLC的两个分子靶向药物，基础研究显示某些化疗药物与EGFR-TKI联合有增效作用。早在2000年开始，国际多中心的Ⅲ期临床对初治NSCLC即进行了化疗+EGFR-TKI与化疗+安慰剂的对照研究。

试验结果显示，无论近期疗效ORR和TTP，还是生存率和时间，EGFR-TKI联合化疗并未比安慰剂更好。但TRIBUTE、TALENT分层分析显示，不吸烟患者化疗+厄洛替尼比化疗+安慰剂组的生存期延长(两试验中P值分别为0.25和0.01)。由此四个化疗联合EGFR-TKI临床试验与基础研究不符的阴性结果引发了困惑和更多的理性思考，究其原因考虑可能是化疗和EGFR-TKI针对同样的细胞群，化疗的效果掩盖了EGFR-TKI的作用；化疗直接和间接影响了EGFR的功能和/或表达，使得EGFR-TKI相应靶点表达下降或消失，影响疗效。另一可能是细胞毒药物主要作用于细胞周期的M期，EGFR-TKIs诱导细胞停滞于G1期，因此阻断化疗对M期细胞的作用。鉴于上述分析，假设如果先使用化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKIs进一步增强该效应，两者序贯治疗可能发挥疗效叠加作用。为验证上述推断，目前EGFR-TKI主要序贯或间歇联合化疗或在选择人群中的临床试验正在进行。

Lee在2008年ASCO年会上报告了GC(吉西他滨1250 mg/(m2·d)1，8；顺铂75 mg/(m2·d) 1或卡铂AUC=5 d1；28天为1周期，最多使用6个周期)联合厄洛替尼一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究(FAST-ACT)结果。06.08-07.04，来自7个国家的154例患者(94%为亚裔)在接受GC化疗的同时随机口服厄洛替尼(E)150mg/d d15-28或安慰剂(P)d15-28，病情稳定及有效患者继续服用E 150mg/d或P/d，直至病情进展或毒性不可耐受。结果显示GC→E(n=76)和GC→P(n=78)两组患者8周时无进展率(NPR)分别为80.3% vs 76.9%，ORR分别为36.8% vs 24.4%，PFS分别为7.2月 vs 5.5月(P=0.005)；两组患者安全性相似，虽然目前总生存尚未获得，但因上述结果，建议此治疗策略在晚期NSCLC患者中扩大观察。

Ⅱ期临床CALGB30406正在进行中，患者为ⅢB/Ⅳ期NSCLC，不吸烟，腺癌，患者随机进入一线厄洛替尼对照厄洛替尼联合PC(6个周期)→厄洛替尼维持两组，主要观察TTP，以及疗效与EGFR和K-ras突变关系。结果将提示在EGFR-TKI治疗获益目标人群中，单用EGFR-TKI和其与化疗联合两组之间的疗效差别。

(二) 化疗联合VEGF单抗

VEGF是肿瘤发生发展过程中的一个重要靶点，目前抗血管生成治疗是最引人瞩目的热点，几十种血管生成抑制剂正在进行各期临床试验。针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗是第一个被证实在NSCLC中联合化疗具有生存优势的靶向药物。

Sandler等在2006年新英格兰医学杂志(NEJM)发表研究全文结果显示，贝伐单抗15mg/kg联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，不仅能显著提高客观缓解率(27% vs 10%，P<0.0001)及无进展生存期(6.4个月和4.5个月，P <0.0001)，同时也显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.3个月和10.2个月(P=0.007)。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一显示出标准化疗联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存期的阳性研究，也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的研究，它标志着肺癌标准治疗模式已经开始变化。基于此项Ⅲ期临床研究结果，美国食品和药物监督管理局(FDA)已经批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无脑转移，无出血史的晚期非鳞型NSCLC。美国NCCN也于2006年修订了NSCLC治疗指南，将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的推荐方案，并延至2008年NCCN指南。

在2007年ASCO年会上，Manegold等报道了Avail试验，这是一项在欧洲进行的多中心Ⅲ期随机临床研究，主要比较两个不同剂量的贝伐单抗(7.5mg/kg和15mg/kg)联合吉西他滨/顺铂(GC)方案与单纯GC化疗在无进展生存期上的差异。该试验入选1044例初治晚期无脑转移的非鳞癌NSCLC。在初期分析中，化疗联合不同剂量的贝伐单抗均能明显延长无进展生存期，HR分别为0.75与0.82，P值分别为0.0026与0.0301，治疗缓解率分别为34%、30%和20%，缓解持续时间为6.1月、6.1月和4.7月。由于随访时间短，总体生存结果尚未取得。如果总生存改善，预想欧盟的标准一线治疗也将改变。

重组人血管内皮抑素(恩度)是作用于多个靶点的广谱抑制血管形成的药物。在国内孙燕等完成了恩度联合长春瑞宾+顺铂(NP)方案治疗493例晚期NSCLC的随机，双盲，对照，多中心Ⅲ期临床研究：试验组和对照组的总RR分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，总DCR分别为73.3%和4.0%(P=0.035)，总中位TTP分别为6.3个月和3.6个月(P=0.0000)，QOL评分试验组较对照组也有明显提高(P=0.0155)。基于该项研究，恩度已于2005年在国内上市，目前正在进行更大规模的Ⅳ期临床研究。

上述三项抗新生血管靶向药物与化疗联合出现阳性结果的大型临床研究提示我们，抗血管生成药物会促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使之更有利于药物的传送从而减少了化疗耐药，因此可能使生存时间延长，所以在一线治疗中贝伐单抗联合其它方案的研究正在广泛开展。

（三）多个靶向药物联合一线治疗NSCLC

单靶点药物疗效有限，如果作用机制不同或靶点不同的药物联合，可能通过多个信号传导通路的阻断，效果叠加。所以目前多靶点药物联合成为新的研究热点和趋势。2008年ASCO年会，Boogaart等进行了一项小型的Ⅱ期临床研究，从06.10～7.3间，47例非鳞癌的NSCLC接受Bev 15mg/kg/3w，Ero 150mg/d直至PD。观察主要终点是6周NPR(non-progression)，次要终点ORR，TPP和OS，并在治疗期间分子影像(18FDG-PET，H215O-PET和DCE-MRI)动态观察。入组患者中：男/女=23/24，中位年龄60岁(34-80岁)，ⅢB/Ⅳ=11/36，PS 0/1/2=22/19/6。中位随访15.2月。结果显示，6周NPR 75%，ORR 26%，中位TTP 4月，OS 6.9月。结论认为Ero+Bev联合耐受性好，分子影像变化似乎是患者早期获益的一个有价值标志。鉴于此结果，可以对一线非鳞癌NSCLC进行更深入Ⅲ期临床观察。

靶点为EGFR的抑制剂主要为吉非替尼及厄洛替尼，靶点为ALK的抑制剂主要有克唑替尼，靶点为KRAS的抑制剂目前均处于研究阶段，值得一提的是，RAS抑制剂安卓健的研究已有一定进展。2014年RAS基因抑制剂安卓健II期临床方案在FDA临床官网发布；7月，在以美国约翰霍普金斯为首的七个医学中心正式展开病人的收案。接着，包括胰腺癌、食道癌、大肠癌等肠道癌高比例的RAS基因突变的相关癌症，正准备随后启动二期临床试验。

（四）分子靶向药物与放疗联合一线治疗NSCLC

放疗是不可手术或局部晚期NSCLC患者的标准治疗，但部分患者容易复发。临床前研究显示，C225通过对EGFR信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用。Blumenschein等在2008年ASCO年会上报告了C225联合放化疗治疗不可手术的ⅢA/B期NSCLC患者的Ⅱ期研究结果(RTOG 0324)。84例患者接受C225 400mg/m2 1/wk W1→250mg/m2 1/wk W2-17；第2周CRT：63Gy/35f，同时卡铂 AUC=2/W，紫杉醇45mg/m2/W，6次后改为卡铂 AUC=6，紫杉醇200mg/m2×2周期(第12-17周)。入组93例患者，87例可评价疗效。中位随访21.6月。结果显示，ORR 62%，MST 22.7个月，2年OS 49.3%；20%患者出现4度血液学毒性，8%出现3度食管炎，7%出现3-4度肺炎。此项研究无论在中位生存时间还是生存率方面都超过了以往任一项RTOG研究。

EGFR-TKIs治疗复发或转移NSCLC安全、有效，其与胸部放疗联合可否能使患者更大获益。2008年ASCO年会上，Martinez等报告了放疗联合厄洛替尼治疗不可手术或无法耐受化疗NSCLC患者多中心、随机、开放Ⅱ期研究结果。06.03-07.12间，30例患者随机进入A组(胸部3DRT 66Gy/33f/6w)或B组(胸部3DRT+厄洛替尼150mg/d×6个月)。主要观察终点是3-4级不良反应的比例，次要观察终点包括PFS、TTF、OS、RR。23例可评价，结果显示，A、B两组患者的食管炎发生率分别为40% vs 23%(均无3-4级反应)，放射性皮炎发生率分别为50%(无3级) vs. 8%(3级)，肺炎发生率分别为20%(10%为3级) vs. 8%(无3-4级)，与厄洛替尼治疗相关的不良反应主要为轻至中度皮疹(61.5%)和腹泻(23%)，因此，厄洛替尼联合胸部3DRT没有增加放疗野皮肤毒性，患者耐受性良好；15例患者可评价疗效，A、B两组患者的RR分别为55.5% vs. 83.3%，PD所占比例分别为22.2% vs.16.7%，有关生存的资料正在观察中。

结论：我们相信，随着临床医生对分子靶向药物实践和认识的提高，以及试验性临床研究结果的出现，在更加理性科学的基础上，分子靶向药物在NSCLC一线治疗中的作用将发挥得更高效、更广泛。我们期待一线治疗的平台期即将告别过去，走向未来。

2014.08.28