血栓形成机制及治疗进展

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血栓形成机制及治疗进展

2008-11-11 00:00 来源:汕头大学医学院 作者:罗琼
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血栓形成 (thrombosis)是指在一定条件下,循环血液中有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞,相应部位血供障碍的病理过程。临床上由于血栓形成引起的急性事件有急性心肌梗死,缺血性脑卒中, 肺栓塞和弥散性血管内凝血(DIC) 等,常常危及生命。下文将分别阐述血栓形成机制及治疗进展。

1  血栓的形成过程及分类

血栓形成是血小板粘附在血管内皮损伤后裸露的胶原表面,粘附的血小板释出二磷酸腺苷(ADP)和血栓素(TX)A2促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓(血栓头部);内皮损伤激活内、外源性凝血系统,在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出,纤维蛋白网之间网络大量红细胞,形成血栓体部,最后局部血流停止、血液凝固,形成血栓尾部。根据部位和血栓组分的不同,血栓可分为(1)白色血栓:发生于血流速度较快的部位(如动脉、心室),主要由血小板组成,纤维素和红细胞含量相对较少;(2)红色血栓:发生在血流极度缓慢或者停止之后,由纤维蛋白和红细胞组成;(3)混合血栓:常表现为一个血栓不断形成的过程。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时,左心房内形成的血栓就是混合血栓;(4)透明血栓:主要由纤维素构成,这种血栓发生于微循环小血管内,只能在显微镜下见到,故又称微血栓。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。

2  血栓形成的具体机制

2. 1  动脉血栓

在动脉血栓形成中由于动脉血压大、流速高,故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度,只有在动脉粥样硬化斑块上粘附,聚集血小板使局部动脉管腔狭窄,才使凝血酶积蓄达到有效浓度,使纤维蛋白原转变成纤维蛋白,而网络血细胞形成血栓。

2. 2  静脉血栓

静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血,因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为易栓症,其原因可分先天性和继发性。先天性易栓症缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S,有抗活化的蛋白C等特点。继发性高凝可见于恶性肿瘤,先天性心脏病,口服避孕药,肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等,长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。

2. 3  微血管血栓形成

由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引起,如DIC,也可由血小板被激活形成聚集体引起,如血栓性血小板减少性紫瘢,肝素引起的血小板减少,在微血管内形成透明栓,导致器官功能衰竭。

3   凝血与抗凝系统

3. 1  凝血系统

机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面,两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止(凝)血,主要依赖于完整的血管壁结构和功能,有效的血小板质量和数量,正常的血浆凝血因子活性。其中,血小板和凝血因子是生理性止(凝)血的重要成分。组织因子(tissuefactor,TF),即凝血因子Ⅲ(factorⅢ),是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子。它存在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞上,其中脑、肺、胎盘中含量丰富。炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因子合成和表达,并可释放到血浆中。各种原因引起组织因子活性的升高将会导致血管内血栓形成,从而引发多种疾病。DIC、血栓性疾病、内毒素血症、恶性肿瘤时,血浆组织因子水平升高,反映凝血系统的激活。Falati[1]等采用共聚焦广视野显微镜实时监测活体小鼠微循环中血栓形成过程, 发现TF 不仅参与血栓形成的始动过程, 而且还参与血栓的不断增大以及血栓形成的整个过程,即血栓形成是循环中的TF 不断覆盖在血栓表面, 反复启动凝血, 最终使血栓不断增加的过程。

3. 2  抗凝系统

体内存在抗凝系统,对凝血过程进行负调节。人体最主要的抗凝系统包括:组织因子途径抑制物(tissue factor pathwayinhibitor,TFPI),属于库尼(Kunitz)型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族蛋白,分为组织因子途径抑制因子-1(TFPI-1)和组织因子途径抑制因子-2(TFPI-2)。TFPI-1以抗凝血作用为主,主要由血管内皮细胞合成,是体内最强的生理性抗凝物质。TFPI-1有276个氨基酸,由N端,3个重复的Kunitz结构域(K1、K2和K3)和c端组成。研究显示,TFPI-1的Kl结构域与VⅡa因子结合,K2结构域与因子(Xa)结合,K3结构域没有直接抑制蛋白酶的功能,但它和C端对于肝素和细胞表面的结合是必需的[2]。TFPI-1的K2结构域与因子Xa结合,形成TFPI-Xa复合物;TFPI-1K1结构域与因子VⅡa相互作用,最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa四聚体,从而中断外源性凝血途径级联反应[3]。Golino 等[4]研究表明,TFPI基因反向转录DNA(cDNA)转染动脉内皮细胞后,可有效阻止血管内血栓形成,说明TFPI对血栓性疾病具有很好的治疗作用。近年发现应用重组TFPI(rTFPI)治疗可减少血栓形成[5],而且rTFPI治疗脓毒血症的Ⅱ期临床实验也取得了良好结果。

组织因子途径抑制因子-2(tissue factor pathway inhibitor 2,TFPI-2)也称为胎盘蛋白-5(placentaprotein 5,PP5)[6]或细胞基质联合丝氨酸蛋白酶抑制物(matrix associated serine proteaseinhibitor,MSPI)。TFPI-2是相对分子质量为32 000的丝氨酸蛋白酶抑制物,由脉管系统细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)合成,并沉积在这些细胞的细胞外基质里。TFPI-2为广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,能有效地抑制基质金属蛋白酶(MMP)、纤溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶等多种蛋白水解酶的活性,在维持细胞外基质(ECM)结构完整、抑制肿瘤细胞浸润转移方面起着重要作用。TFPI-2基因分布广泛,在人类肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌等正常组织中有着高度表达,而在肿瘤组织中的表达则降低。这是因为癌基因的激活下调了TFPI-2的表达[7]。

TFPI-2的抗凝作用:TFPI-2通过结合并灭活TF/Ⅶa复合物减少凝血酶的生成,同时也抑制Ⅹa因子,而且这些作用可以被肝素大大增强[8];TFPI-2通过抑制纤溶酶,间接抑制基质金属蛋白酶(MMPs)[9]。而MMPs参与降解ECM,促进动脉粥样化斑块不稳定,并趋向破裂的过程。TFPI-2对动脉粥样硬化也有保护作用。除内皮细胞表达TFPI2外,在动脉粥样硬化组织中,TFPI-2还表达于巨噬细胞、T淋巴细胞和平滑肌细胞。其表达量与MMP水平呈反向关系,大量汇聚了巨噬细胞的基质降解区和斑块破裂区只有少量的TFPI-2,而集中了大量的MMP。显然TFPI-2对动脉粥样硬化斑有保护作用[10]。

抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物(serine proteaseinhibitor),因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶(serineprotease)。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中,每一分子抗凝血酶Ⅲ,可以与一分子凝血酶结合形成复合物,从而使凝血酶失活。蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物,分子量为62000,它由肝合成,并有赖于维生素K的存在。蛋白质C以酶原形式存在于血浆中,凝血酶与凝血酶调节蛋白结合使蛋白C激活成为活化的蛋白C(APC)。激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能,主要的作用包括:灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ,限制因子Χa与血小板结合,增强纤维蛋白的溶解。

4  血栓治疗进展

血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路,以防止组织缺血、坏死。在制定抗血栓形成的治疗策略时,首先要注意受累的部位是静脉或是动脉循环系统;血管受累的程度与部位;血栓形成的扩展,栓塞或复发的危险性;以及抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。动脉血栓治疗侧重抗血小板治疗,应用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生;而静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致,因此应增加活动和使用抗凝血药如华法林、肝素,而且应该注意有无易栓症。由于血栓形成后随着时间的迁延纤维蛋白向结缔组织转化,因此溶栓药的使用愈早愈好。

4. 1  抗血小板药

抗血小板药可抑制血小板粘附聚集功能,从而产生抗血栓的效应。根据其作用机制分为2类:抑制血小板代谢类药物和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂。临床上常用的抗血小板药有阿司匹林、 氯吡格雷、糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂,这是目前为止作用最强的一类抗血小板药,如阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班等。西洛他唑,是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,通过抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解,导致cAMP浓度在血小板和血管内上升,具有抑制血小板聚集及血管扩张作用,防止血栓形成和血管阻塞[11]。

4. 2  抗凝血药

治疗静脉血栓以抗凝血药为主。抗凝血药有肝素、低分子肝素、华法林 、水蛭素(凝血酶的直接抑制剂) 、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinuxsodium和Ximelagatran等。其中重组水蛭素、fondaparinux sodium和Ximelagatran为近年发展的新型抗凝药。在体内,fondaparinux[12,13] 选择性与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)上的戊聚糖结合位点结合,使得ATⅢ的构象发生不可逆改变,使其抗Xa因子的活性增强300倍。Xa因子是内源性和外源性凝血途径的交汇点,fondaparinux对Xa因子的选择性抑制作用使凝血反应在其核心步骤被阻断,从而防止了血栓的形成和发展。Ximelagatran[14]是与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物,经小肠吸收后迅速被转化为美拉加群(Melagatran),美拉加群与凝血酶结合,阻止纤维蛋白原转变成纤维蛋白。Ximelagatran抗凝反应的可预测性良好,不需要凝血监测。

4. 3  溶血栓药

溶血栓药静脉输注或导管局部用药都可使血管再通。它的作用是使纤溶酶原转化为纤溶酶,后者溶解血栓中已形成的纤维蛋白,较抗凝疗法更为直接而有效。最好在血栓形成后1~2天内使用。用于临床药物有链激酶(SK)、尿激酶(UK)、和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等。第三代溶栓药:此类药的优点可使其滴注的速度更快,专一性更强。包括:瑞替普酶、孟替普酶、替尼普酶等。另外还有新开发的溶栓药:安克洛酶于1999年在英国上市,它可降低血液粘稠度;DSPA-α1为一种天然溶栓药,溶栓能力与t-PA 相同,但有更高的纤维蛋白特异性,目前已进入Ⅱ期临床试验[15]。

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