|
引子： 这是在读研究生期间就看到的一篇文章，觉得从学术角度很有借鉴的价值，也被我的导师推荐又推荐。因为他本人做了很多微观分子的三维重建项目，所以以此为据，使得他的讲课和参考有了更多的依据。
所以一直想把文章介绍给大家，也帮助自己整理整理知识体系。谁知这一开始，居然能拖沓了好几个月，主观上自己懒散了一些，客观上太多化学知识和名词，而这部分自从大二之后久已未动，大脑对此早已尘封。所以翻译工作举步维艰，慢慢啃下来，也算得是一项工程了。 准备分三部分给大家慢慢道来分子的视觉历程，发现其中的探索确实是一部科学进步史，愿与大家共勉，分享科学之精神。 （翻译文字不要随意转载刊登，仅为学术交流学习使用，如需发表，请和本人联系，协助与原创作者沟通。） 前言： 近代医学发展史上一系列的突破性进展包括分子机制的发现、细胞的信息交流和信号传导、基因表达的控制、免疫反应的分子基础等。所以了解了分子的运转机制对于疾病的理解和拓展治疗方法都是相当重要的步骤。为了保持跟进这些最新进展，医学院的课程就会从对传统解剖的关注，转移到对分子生物学、遗传学和药理学上。于是为了保持生物医学交流的知识更新，医学插画师也必须深入了解分子化学和分子生物学，才能得以描绘出准确的分子结构和过程。 早在1800年，分子的概念就被提及，化学家就一直在寻求一种快捷的方式来描绘化学物质结构的三维形态。化学分子式，骨架示意，计算机渲染和物理模型都曾用来表现真实分子结构的核和电子云这些抽象的结构。因为单个原子比可见光的波长还要小，所以我们不知道分子到底是什么样的？不管怎样，这些抽象的表现使得我们对于描述分子的组成有了一种便捷的方法，也是为了记录研究的成果以及去探索新发现的一种交流模式。再者，分子的形态本身就是一个探索的过程。一旦建立分子的形态，那么就不是一种原始数据那样不可见。 以下会讲述分子表现的历史是怎样进展的。之后的文章会集中谈到当今分子视觉表现的应用软件和绘图方法。 早期原子与分子的视觉表现 早在19世纪初，John Dalton就提出来物质都是由原子组成的。他也被认作是第一个分子插画表现者，他的第一篇文章就有很多原子和一些简单物质元素的表现图(Figure 1)。他发明了一种用圆形符号成簇的方式来表现已经被大家所知的元素。他还是用木质模型来表现原子、分子形态的第一人。 Figure 1 在Dalton理论发表后不久，一批化学家意识到原子常态是互相作用在一起的。1813年J?ns Jacob Berzelius发表了用代数形式（如H2SO4）来表达原子所构成的化学分子式。这个系统显著优于其他方式，所以在19世纪早期这种用数字和字母构成的形式就被广为采用了。 在1852年，Edward Frankland提出了化学键的理论 — 任何一种原子都和另一种原子以不同数目的化学键绑定。他的理论被Archibald Couper 在1858拓展，认为碳原子为四个化学键，可以互相结合成为一条很长的链。在他的文章里，他用虚线绘制了一条有机物的架构来表现原子间的关系。这种传统一直到1864年被Alexander Crum Brown 修饰为每个原子都在一个圆形轨道上，和相邻的原子以线条相连。这个小变动一直沿用至今。(Figure 3)  Figure 2 
Figure 3  Figure 4 Kekulé借用了圆形和线条的方式发明了他自己的三维“球棍模型”。很像现在的方式(Figure 5)。他用这个模型来解释苯的结构，展示碳链可以绕成双链成环。这些理论极大影响了19世纪晚期结构化学的发展。虽然这些模型还是有致命的错误。在1885年，Adolf von Baeyer就用这些模型来陈述他的链理论。  Figure 5  Figure 6 原子的空间结构 Couper和Kekulé关于碳四价键的理论得到了认可，但他们并不知道这些化学键在空间上是如何分布的，即使是Hoffmann的模型也是平面的。有意思的是，在Kekulé的模型是一个四面体。但还是没有表现出真正的集合空间。不管怎样，他们还是影响了后人，他们的学生开始了分子形态的三维空间造型。 在1874年，Jacobus van’t Hoff—在Kekulé实验室工作过的一个学生，发表了“原子在空间的分布”一文。他阐述了四价键的碳原子形成的是四面体。他在图示里说明了在四面体的中心是碳原子，而在四面体的周边的边角上是原子的四个价键。他还示意了如何用折纸来表现这个结构。（Figure7、8） Figure7.8 Van’t Hoff对碳原子四面体结构的阐述是有机化学发展史上的一个革新。这个理论还解释了异构体—具有相同化学分子式但是原子空间分布不同的情况，从而导致其具有不同的物理和化学特性。Emil Fischer是分子异构体的研究先驱,他阐述了诸多葡萄糖和多糖的分子结构。在这些分子结构中略微不同之处就在三维空间上的差别，也就是四面体的碳原子的空间位置不同。Fischer发现在书本中对分子形式的表现非常怪异所以他就自己发明了一种在二维平面空间里表现三维形态的一种视觉表现方法（Figure 9）。 Figure 9 乍一看，Fischer的这种表现方式组合了Couper/Crum Brown对分子结构的表达方式，平面上只有字母和直线。然而，依据 Fischer的理论，垂直的价键理论上是在纸平面的后面的，远离观者，水平的价键是前凸，是跃出纸面的。根据他后来回忆，他的这个灵感是来自于他和同事之间的一次聊天。 Fischer后来将这次假象用球体和直棍来表现出二维空间的表象方式。 电子，轨道及分子的形态 在19世纪后期，碳的四面体结构被广泛认可了，但是还是经过多年才知道为什么碳原子形成四价键，对原子的发现才揭示了答案。Valence-Shell Electron-Pair Repulsion (VSEPR)的理论解释了外层空间里如何产生相互排斥作用的电荷。在分子里呈现的就是下面的构架 (Figure 10)： 1.碳的四价键是在一个四面体中体现。各价键之间作用力是平均的，之间互呈109.5°。 2.氮形成的是一个金字塔形的三价键，各价键之间呈 107.3°。 3.氧形成二价键，之间成角104.5°。 Figure 10
这样的空间理论可以用于任何插图中来表现正确而简单的分子结构，不必借助于计算机来构架模型。另外要记住，这些角度不能用于这些元素之间双键或者三键的状态。 VSEPR理论提供了一种描绘分子几何形态的简单方法，但并没有解释如何形成首个平面。这个问题直到(1931)Linus Pauling 借助了量子力学的方法才阐述了电子轨道的状态。如今的化学课本里都用的这种双哑铃结构的轨道形态来描述这个理论。 （ Figure 11  Figure 12 当诸多原子聚合一起形成分子，原子就依据van der Waal的理论形成架构。这在分子形成中尤其是结晶体和同样分子结构的不同组成部分就会采用这种理论来解释。为了更便于展示分子的形态，Pauling和他的同事 Robert Corey发明了一种新类型的分子模型(Figure 13)。每个原子都用一个固体球形表现，其大小与van der Waals的元素直接匹配。其中并没有直杆，因为原子之间的大小就决定了共价键的多少。
Figure 13 这些模型后来被世界卫生组织的Walter Koltun改进。就是我们现在熟悉的Corey-Pauling-Koltun (“CPK”)或者 “space-filling”模型，这些模型沿用至今，尚很主流。科学插图中也迅速采用这种风格来表现分子的大体形态。CPK风格还被整合到分子视觉软件中。球体会产生出光影效果而呈现出漂亮的效果来。(Figure 14).
Figure 14
用VSEPR理论可以决定小分子的结构，但是却预测不了一些大分子的结构，比如蛋白质、核酸和长链的多糖。举个例子，蛋白质链会折叠呈双链，允许氨基酸和它结合，形成氢键和硫化桥联。这样的作用下会形成一个蛋白质-但绝不可能通过单纯的氨基酸序列来预测其结构。需要一些技术来视觉化这类分子结构。 所以X射线结晶照相术就应运而生了。在1912年，Max von Laue发现x射线的波长同结晶中原子空间的距离想象。他就预测在结晶中的原子空间可以在x射线通过的时候产生衍射现象，从而可以预测其形态。(Figure 15)。几个月内，William L. Bragg就用这个技术发现了在氯化钠结晶中的原子空间结构。在1930年末，Linus Pauling 和 Robert
Corey用x射线衍射的研究试验了单核酸和短的多肽链。开始他们并没有成功。在1951年，他们发现了解决问题的方法。就在Pauling随意在纸上涂鸦化学结构的时候，他将纸面变形来模拟单个的氨基酸的成价键角度，突然发现氢原子可以去结合螺旋链上的价键。这个发现最后被命名为螺丝转儿氨基酸a-螺旋。(Figure
16)。a-螺旋后来农业被证实为很多蛋白质的重要组合。同年，Pauling和Corey又发现了b类氨基酸，另一种蛋白质的常见组成。
Figure 16 在1953年，James Watson和Francis就用X射线计算出来的数据来解释了DNA的结构，这是科学发展史上最有决定意义的一个发现。这个重要的发现是基于 Linus Pauling在早些时候用的X射线研究，他们最初发现是一个三螺旋的磷酸和核苷组合体。最后提出了以磷作为骨架结构的螺旋双分子形态。他们唯一留下的疑问就是螺旋内部是怎么组成的。苦苦思索后，Watson发现腺嘌呤的氢键可以结合嘧啶，同理胞嘧啶可以结合鸟嘌呤。由此，他就大胆假定基于一条链，必然有另一条互补链的存在。在1953年发表的论文里就提出来这个重要的发现，这也可以来合理解释自然界基因机制里复制的关系。
在Watson和Crick著名的论文发表之后五年，用X射线结晶摄影术完成一个完整的蛋白质的认定。在1958年，John
Kendrew成功用结晶的方法确定抹香鲸肌球蛋白并且用X射线方法来进一步研究。开始，他做出了一个粗略的蛋白质形态，一些长管状的折叠。通过加算计的强大运算，Kendrew最后完成了这个蛋白的完整结构：有着150个氨基酸的形态。
Figure 18.19 |
|
|
