Cell：中科院新文章聚焦环状RNA

中科院上海生命科学研究院的研究人员在新研究中证实，是内含子的互补序列介导了外显子环化。这一研究发现发表在9月18日的《细胞》（Cell）杂志上。上海生科院计算生物所的杨力（Li Yang）研究员和上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲（Ling-Ling Chen）研究员是这篇论文的共同通讯作者。杨力研究员的主要研究方向是在在全转录组水平对RNA的重要生理功能及其调控作用进行系统研究。陈玲玲研究员主要研究方向为长非编码RNA和干细胞。

环状RNA（circRNA）是一类特殊的非编码RNA分子，也是RNA领域最新的研究热点。与传统的线性RNA（linear RNA，含5’和3’末端）不同，circRNA分子呈封闭环状结构，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解。在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）结合位点，在细胞中起到miRNA海绵（ miRNA sponge）的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平；这一作用机制被称为竞争性内源RNA（ceRNA）机制。通过与疾病关联的miRNA相互作用， circRNA在疾病中发挥着重要的调控作用（延伸阅读：Nature头条：震惊遗传界的环状RNA ）。

circRNA是一类通常由一个以上外显子构成的环形RNA分子，由特殊的选择性剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中。那么circRNA是如何产生的呢？2013年北卡罗来纳大学医学院的Jeck WR等提出了circRNA发生的两种模型: 套索驱动的环 化(lariat-driven circularization)和内含子配对驱动的环化(intron-pairing-driven circularization)。 它 们生成的第一步是不同的: 套索驱动的环化由外显子组成的剪接供体(splice donor)和剪接受体(splice acceptor)共价结合, 而内含子配对驱动的环化则由2 个内含子互补配对结合, 从而形成环状结构。在接 下来的步骤中, 这两种模型的过程基本一致, 即:剪接体(splicesome)切除剩余内含子和形成circRNA。

在这篇文章中，研究人员利用全基因组分析方法和circRNA重演，证实是外显子环化依赖于两侧的内含子互补序列。这样的序列和分布显示快速的进化改变，表明外显子环化在进化上呈动态。引人注目的是，研究人员发现侧翼内含子之间及个别内含子内部的RNA配对之间的竞争可以影响外显子环化效率。选择性RNA配对和它们之间的竞争导致了选择性的环化，使得一个基因可以生成多种circRNA转录物。

这些结果支持了内含子配对驱动环化这一假说，证实是内含子的互补序列介导了外显子环化，生成的选择性环化产物有可能进一步扩大了哺乳动物转录后调控的复杂性。

原文检索：

Xiao-Ou Zhang, Hai-Bin Wang, Yang Zhang, Xuhua Lu, Ling-Ling Chen, Li Yang. Complementary Sequence-Mediated Exon Circularization. Cell, September 18, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.001