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急性淋巴细胞白血病( acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤。在过去30年中，随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，其无病生存及治愈率有了很大的提高。国内各家医院紧跟国际进展，根据国内具体情况不断完善、优化治疗方案，取得了很好的治疗效果。 国内3个多中心研究“中国儿童白血病协作组( Chinese Children's Leukemia Group，CCLG)”-ALL 2008方案，上海儿童医学中心( SCMC) -ALL-2005方案和广州(GZ) -2002方案的长期无事件生存率( event free survival，EFS)达70% -80%，接近国际先进水平。 为规范儿童ALL的诊断与治疗，吸收国外先进治疗研究组新的诊治理念与手段，并参考国内各家医院近年来的有益经验，中华医学会儿科学分会血液学组联合《中华儿科杂志》编辑委员会就2006年制定的儿童ALL诊疗建议（第三次修订）进行了再次修订。 一、儿童ALL的临床表现与诊断 1．临床症状、体征：早期多表现为发热、倦怠、乏力；可有骨、关节疼痛；皮肤黏膜苍白；皮肤出血点、瘀斑、鼻衄也是常见症状；半数患儿有肝、脾、淋巴结肿大等浸润表现。 2．血象改变：血红蛋白及红细胞计数大多降低，血小板减少，多数有白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞。 3．中枢神经系统白血病( central nervous system leukemia，CNSL)的诊断：符合以下任何一项，并排除其他原因引起的中枢神经系统病变时，可诊断CNSL: (1)在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数( white blood cell，WBC)≥5 x106个/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞；(2)有颅神经麻痹症状；(3)有影像学检查(CT／MRI)显示脑或脑膜病变、脊膜病变。 4．睾丸白血病( testicular leukemia，TL)的诊断：睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。 二、儿童ALL的分型 （一）形态学-免疫学·细胞遗传学，分子生物学( MICM)分型 准确的MICM分型是ALL临床分型及治疗方案正确实施的基础与前提。 1．细胞形态学分型：骨髓形态学改变是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥25%诊断为ALL。按原始幼稚淋巴细胞形态学特点可分为Ll、I2和L3型（FAB分型），但L1、L2型已不具有明显的预后意义。 组织化学染色检查，有助于确定细胞的生物化学性质，并与其他类型的白血病鉴别。ALL的组织化学特征为：(1)过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性；(2)糖原染色(±)-(+++)；(3)酸性磷酸酶染色（-）-(±)，T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性；(4)非特异性酯酶染色阴性。 2．免疫学分型：根据世界卫生组织( WHO) 2008分型标准，可将ALL分为前体B-ALL和前体T-ALL两型，将FAB分类中的L3型（Burkitt型）归入成熟B细胞肿瘤。(1)前体B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a阳性，多数CDIO阳性，CD22、CD24和CD20多有不同程度的表达，CD45可阴性。伴t(4；11)( q21；q23 )/MLL-AF4+的患者CDIO和CD24阴性。 成熟B-ALL表达单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6，TdT和CD34阴性。(2)前体T-ALL: TdT、CD34、cytCD3和CD7阳性；CDla、CD2、CD4、CD5、CD8有不同程度表达，多数T细胞受体克隆性重排阳性。ALL中髓系相关抗原CD13、CD33等可以呈阳性，该阳性不能排除ALL的诊断。 3．细胞遗传学及分子生物学分型：(1)染色体数量改变：常见2n<45的低二倍体和2n>50的高超二倍体。(2)染色体结构改变：4种常见的与预后相关的染色体易位及其形成的融合基因有t(12；21)( p13；q22) /TEL-AML1(ETV6-RUNXl）、t(1;19)( q23;p13 )/E2A-PBXl(TCF3-PBXl）、t(9;22)( q34；qll. 2)/BCR-ABL1以及MLL基因重排，其中t(4；11)( q21；q23) /MLL-AF4最常见。 （二）早期治疗反应评估 早期治疗反应评估的内容包括第8天泼尼松试验反应、第15天和第33天骨髓缓解状态、治疗早期的微小残留病（minimal residual disease，MRD）水平。前二者采用细胞形态学方法评估，MRD水平采用免疫学和（或）分子生物学技术检测。 早期治疗反应具有重要的预后价值，有助于识别出那些具有高度复发风险的患儿，重新评估危险度，调整治疗强度，从而改善预后。调整危险度的原则如下： 1．初诊危险度为低度危险( low risk，LR)组者，符合以下条件之一者，提升危险度到中度危险(intermediate risk，IR)组：(1)诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(2)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-4，且<1×10-2。 2．初诊危险度为LR或IR的患儿，符合以下条件之一者，提升危险度到高度危险( high risk，HR)组：(1)泼尼松反应不良(泼尼松试验治疗第8天外周血幼稚细胞数≥1×109/L)；(2)初诊IR患者经诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(3)诱导缓解治疗第33天骨髓未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）；(4)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3。 （三）临床危险度分型 在MICM分型、MRD水平和其他临床生物学特点中，与儿童ALL预后确切相关的危险因素包括：(1)诊断时年龄<1岁或≥10岁。(2)诊断时外周血wbc>50 x 109/L。(3)诊断时已发生CNSL或TL。(4)免疫表型为T系ALL。成熟B-ALL建议按Ⅳ期B细胞系非霍奇金淋巴瘤方案治疗。 (5)细胞及分子遗传学特征：染色体数目<45的低二倍体、t(9;22)( q34;qll.2)/BCR-ABL1、t(4;11)( q21;q23)／MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(l；19)( q23；p13 )/E2A-PBX1。(6)泼尼松反应不良。(7)诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%。 (8)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞>5%。(9) MRD水平：在具备技术条件的中心可以检测MRD。一般认为，诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-4，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3的患儿预后差。 在上述危险因素的基础上进行儿童ALL的临床危险度分型，一般分为3型： 1．LR:不具备上述任何一项危险因素者。 2．IR:具备以下任何1项或多项者：(1)诊断时年龄≥10岁或<1岁；(2)诊断时外周血WBC≥50×109/L；(3)诊断时已发生CNSL和（或）TL；(4)免疫表型为T系ALL；(5)t(1；19)( q23；p13 )/E2A-PBXI阳性；(6)初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(7)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-4，且<1x10-2。 3．HR:具备以下任何1项或多项者：(1)t(9；22)( q34；q11. 2)/BCR-ABL1阳性；(2)t(4;11)(q21;q23 )/MLL-AF4或其他MLL基因重排阳性；(3)泼尼松反应不良；(4)初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(5)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞>5%；(6)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1x10-3。 三、儿童ALL的化疗 （一）化疗原则：按不同危险度分型治疗，采用早期强化疗、后期弱化疗、分阶段、长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗和维持治疗，总疗程2.0 -2.5年。 （二）化疗方案组成：ALL治疗方案日趋成熟，治疗策略、原则大致相同，在此推荐CCLG-ALL．2008方案（表1）。
（三）方案释义 1．泼尼松试验治疗：d1 - d7（具体方法见化疗说明）。 2．诱导缓解治疗：VDLD方案：长春新碱(VCR)1.5 mg/( m2．d)，静脉注射，d8、d15、d22、d29；柔红霉素( DNR)30 mg／( m2．d)，静脉滴注，LR: d8、d15，IR和HR:d8、d15、d22、d29；左旋门冬酰胺酶(L-ASP)5 000 U/( m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29; 地塞米松(Dex)6 - 10 mg/( m2．d)，口服，d8 - 28，d29起每2天减半，1周内减停。各地可以根据医疗水平及患儿具体状况选用泼尼松代替地塞米松。LR：鞘注甲氨蝶呤( MTX) dl、d15、d33；IR和HR:鞘注MTX d1，三联鞘注d15、d33，具体剂量见表2。 3．早期强化治疗：CAM方案：环磷酰胺(CTX)1 000 mg/( m2．d)，静脉滴注，d1;阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/( m2．d)，静脉滴注，d3 - d6、dl0 - d13;6-巯基嘌呤（6-MP）60 mg/( m2．d)，口服，dl-d14;LR:1次CAM，IR和HR:2次CAM。LR:鞘注MTX，d3、dl0。IR和HR:三联鞘注，分别在2次CAM的d3。 4．巩固治疗：大剂量MTX，LR:2 g/(m2．d)，IR:5 g/( m2．d)，静脉滴注，d8、d22、d36、d50; 6-MP25 mg/( m2．d)，口服，d1 -56;LR：鞘注MTX，IR：三联鞘注，d8、d22、d36、d50，共4次。水化、碱化，足量四氢叶酸钙(CF)解救：每次15 mg/m2，静脉注射3次，分别于42、48、54 h；或者42 h按每次15 mg/m2解救，48 h及以后按MTX血药浓度解救。HR巩固治疗采用2次(HR-1’、HR-2’、HR-3’)方案。 (1) HR-1’：Dex 20 mg/( m2．d)，口服或静脉滴注，每日3次，d1 -5;VCR 1.5 mg/(m2．d)，静脉注射，d1、d6;大剂量MTX 5 000 mg/(m2．d)，静脉滴注．d1；CTX每次200 mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d2 -4;Ara-C每次2000 mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共2次，d5;L-ASP 25 000 U/( m2．d),静脉滴注，d6。三联鞘注d1。 (2) HR-2’：Dex、大剂量MTX和L-ASP用法同HR-1’；长春地辛( VDS)3 mg/( m2．d)，缓慢静脉注射，d1、d6;异环磷酰胺(IFO)每次800 mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d2 -4;DNR 30 mg/( m2．d)，静脉滴注，d5;三联鞘注d1，CNSL者在d5增加1次三联鞘注。 (3)HR-3，：Dex和L-ASP用法同HR-1’；Ara-C每次2 000 mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共4次，d1 -2;依托泊苷(VP16)每次100mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d3 -5。三联鞘注d5。 5．延迟强化治疗：VDLD+ CAM方案：对于LR患儿．VCR 1.5 mg/( m2．d)，静脉注射，d1、d8、d15；阿霉素25mg/( m2．d)，静脉滴注，d1、d8、d15; L-ASP 10 000U/( m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d1、d4、d8、d11; Dex 10mg/( m2．d)，口服，d1 -7、d15 - 21，无需减停。 CAM方案剂量和用法同LR早期强化治疗。IR患儿在插入8周维持治疗(6-MP+MTX)后，再重复1次上述的(VDLD+ CAM)。高危延迟强化治疗( VDLD+ CAM)：VCR 1.5 mg/( m2．d)，静脉注射，d8、d15、d22、d29；阿霉素25 mg/( m2．d)，静脉滴注，d8、d15、d22、d29; L-ASP 10 000 U/( m2．d)，肌注或静脉滴注，d8、d11、d15、d18;Dex 10 mg/( m2．d)，口服，d1 - 21，9d减停。CAM方案剂量和用法与IR-ALL相同。 6．维持治疗：LR和IR:6-MP+ MTX/VD方案选择以下任1种：(1) 6-MP 50 mg/ (m2.d)，口服8周；MTX 20mg/( m2．d)，口服或肌注，每周1次，持续至终止治疗；每4周叠加VD(VCR l.5 mg/mz/d，静脉注射，d1; Dex6 mg/( m2．d)，口服，d1 -5）； (2)l周VD与3周6-MP+MTX序贯进行，每4周为1个循环。HR: (6-MP +MTX/CA/VD)：每4周1个循环，持续至终止治疗。第1-2周(6-MP+MTX), 6-MP 50 mg/( m2. d)，口服，d1 - 14; MTX20 mg/( m2．d)，口服或肌肉注射，d1、d8。第3周(CA)，CTX 300 mg/( m2．d)，静脉滴注，d15; Ara-C 300mg/( m2．d)，静脉滴注，d15。 从维持治疗的第49周开始，由6-MP+ MTX代替CA。第4周(VD)，VCR 2 mg/( m2．d)，静脉注射，d22;Dex 6 mg/( m2．d)，口服，d22 - 26。从维持治疗的第81周开始，由6MP+ MTX代替VD。庇护所预防：LR：鞘注MTX，d1，每8周1次共6次；IR：三联鞘注每8周1次，d1，共4次；T-ALL及HR：三联鞘注每4周1次，共10次。总疗程LR为2年，IR和HR:女孩2.0年，男孩2.5年。 7．t(9；22)/BCR-ABLI阳性患儿的治疗：t(9；22)( q34；q11. 2)/BCR-ABL1阳性的儿童ALL应给予高危方案化疗，或进行造血干细胞移植。对有条件的患者儿在化疗的同时可应用酪氨酸激酶抑制剂。 8．CNSL和TL的治疗：初诊时合并CNSL的患儿在诱导治疗中每周1次三联鞘注治疗，直至脑脊液转阴至少5次。在完成延迟强化治疗后接受颅脑放疗，但<1岁不放疗；l-2岁剂量为12 Gy；年龄≥2岁剂量为18 Gy。复发的CNSL隔天1次三联鞘注治疗，直至脑脊液转阴，颅脑放疗同上。 同时根据复发的阶段，重新调整全身化疗方案。初诊时合并TL的患儿在巩固治疗结束后进行楔形活检，确定是否睾丸放疗。TL复发的患儿，一般作双侧睾丸放疗（即使为单侧复发），剂量20 - 26 Gy，对年龄较小的幼儿采用12 - 15 Gy可保护正常的性腺功能。在作TL治疗的同时根据治疗的阶段，重新调整全身化疗方案。 （四）化疗说明 1．泼尼松试验d1 -7，从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量，7d内累积剂量>210 mg/m2，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量0.2 -0.5 mg/( m2．d)，以免发生肿瘤溶解综合征。第8天评估泼尼松反应，如在使用泼尼松过程中白细胞计数升高，表现泼尼松反应不良而被评估为高危患者，应转用HR-ALL方案。 2．在诱导缓解治疗的d15、d33行骨髓形态学检查，LR患者d15骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%应转用IR-ALL方案；IR患者d15骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%应转用HR-ALL方案；d33骨髓原始及幼稚淋巴细胞>5%者应转用HR-ALL方案。 3．MTX鞘注治疗应在泼尼松实验治疗第1天内就进行（WBC> 100×109/L可延迟至第2-3天进行），尽量避免穿刺损伤性出血，第1次腰椎穿刺应由有经验的医师来操作，操作前应注意血小板计数及出血情况。 4．每个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（外周血白细胞计数≥2.0×109/L，中性粒细胞计数绝对值≥0.5×109/L，血小板≥50×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短2个疗程之间的间隙时间（一般2周）。 5．在每一化疗疗程中，一旦疗程未完成时出现白细胞水平低下，尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时，不能轻易终止，应该作积极支持治疗的同时，继续完成化疗。一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。 6．遇严重出血时，及时大力止血，注意防治弥漫性血管内凝血，血小板极低(< 20×109/L)时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血。初诊患儿如血小板低，为保证鞘注不出血也建议输注血小板。 7．每个疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是用大剂量MTX和Ara-C治疗前后。肝肾功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复。 四、支持治疗及积极防治感染的要点 1．尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。 2．加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养；加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理；加强保护隔离；预防和避免院内交叉感染。 3．强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液；还可酌情应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)等。 4．建议在诱导缓解治疗后长期服用复方新诺明25 mg/( kg．d)，每周连用3d，预防卡氏囊虫肺炎，积极预防和治疗细菌、病毒、真菌等感染。 5．预防高尿酸血症，在诱导化疗期间充分水化及碱化尿液，白细胞水平> 100×109/L时必须同时服用别嘌呤醇200 - 300 mg/( m2．d)连服4-7 d。 五、造血干细胞移植 对诱导缓解治疗失败（诱导治疗第33天骨髓未达完全缓解）、t(4；11)( q21；q23 )/MLL-AF4阳性、t(9；22)( q34；q11. 2)/BCR-ABLI阳性，特别是MRD持续高水平，以及骨髓复发的患者建议进行造血干细胞移植。 参与本建议审定的专家（以姓氏拼音为序）： 柴忆欢 方建培 高举 高怡瑾 顾龙君 金润铭 刘桂兰 栾佐 李志光 李志刚 孙立荣 汤静燕 唐锁勤 汤永民 吴敏媛 王天有 于洁 郑胡镛 张乐萍 张瑞东 竺晓凡 文章摘自《中华儿科杂志》2014年9月第52卷第9期P641-644 文章作者：吴敏媛 李志刚 崔蕾 编辑： journal003 |
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