分子靶向治疗晚期非小细胞肺癌

    各种分子标志物中，仅有EGFR突变状态对厄洛替尼维持治疗具有疗效预测作用，而KRAS突变、EGFR扩增等基本不影响厄洛替尼维持治疗的疗效，不吸烟者和发生皮疹者则有获益更大的趋势。厄洛替尼维持治疗可稳妥的延长EGFR野生型患者的生存，同时使EGFR突变患者获得非常优异的缓解期与生存期，对晚期NSCLC的治疗框架优化提供了一种重要的新选择。

一、EGFR-TKI在晚期非小细胞肺癌治疗中的地位

    肺癌是全球最常见的癌症之一，每年有120万新增病例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%。肺癌是我国发病率最高的癌症，年发病率为35/10万（即每十万人就有35人患肺癌）。2000年至2005年，中国肺癌病例数上升了30.5%。流行病学回顾研究表明，肺癌已经成为我国第一致死癌，每年有60万患者死于癌症。

    对于晚期非小细胞癌的治疗，目前已经开始从传统化疗药物占绝对主导地位转变到现在的传统化疗与新型靶向药物相结合的新阶段。厄洛替尼通过抑制表皮和长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK），针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其生长、增殖，从而阻止肿瘤细胞生长。相对传统化疗而言、厄洛替避免了传统化疗导致的白细胞下降，恶心，呕吐等强烈的副作用，且只需每天口服一次，显著提高患者的生活质量。一项大型随机对照III期试验（BR21试验）比较了厄洛替尼与安慰剂治疗既往接受一线或二线治疗失败后NSCLC病人的效果。731例患者按2：1的比例分配到厄洛替尼治疗组和安慰剂组。结果显示厄洛替尼治疗治疗组较安慰剂组有效率提高（8.9%vs＜1%，P＜0.001)，无进展生存时间延长（2.2月vs1.8月，P＜0.001)中位生存时间延长（6.7 vs4.7月，HR=0.70,P＜0.001)。患者死亡风险降低27%。作为目前世界上唯一被证明能显著延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的靶向抗癌药物，厄洛替尼在80多个国家陆续上市以来，目前全世界已超过20万名患者接受一厄洛替尼的治疗，充分的安全性数据证实，它是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物，对晚期NSCLC的疗效明确，是二、三线用药的良好选择。2005年国内出版了中国版《NCNN非小细胞肺癌指引，内容与国际接轨，并结合了中国特色经验证据，首次将靶向药物表面生长因子受体酪氨酸激激酶抑制剂（EGFR-TKI）列入非小细胞肺癌治疗指南。2004年，为进一步了解厄洛替尼治疗更多患者的临床使用经验，在全球开展了一个大型的IV期开放性临床研究（Trarceva Lung Cancer Suivival Treatment, TRUST研究），在57个国家入组11500名患者。本次大会上也报道了TRUST中国亚组病人的生存情况，结果显示，与BR21研究治疗组相比疾病控制率更高（68%vs44%），无进展生存时间更长（13周vs9.7周），中位生存时间的全球数据尚未得出。厄洛替尼自2007年3月在中国上市一年以来，已使6000多位中国肺癌患者从中获益。

二、EGFR-TKI在局部晚期和转移的非小细胞肺癌二/三线治疗获益人群

    来自加拿大和香港的学者在会上介绍了近年来国外学者探索EGFR-TKI治疗预测因素及选择最能获益人群成的相关研究。从临床特征上看，BR21研究发现同安慰剂相比，包括不同性别、不同组织学类型、不同吸烟状况的所有亚组均能从厄洛替尼二/三线治疗获得生存期收益。此外，BR21研究发现厄洛替尼治疗后出现不同程度皮疹患者生存期较未出现皮疹者延长，出现2度及以上皮疹者中位生存时间11.1个月，出现1度皮疹者中位生存时间7.1个月，未出现皮疹者中位生存时间3.3个月，三组两两比较均有统计学差异。TRUST研究的中国数据显示，厄洛替尼可平均延长中国患者的肿瘤无进展中位生存期达到5.65个月，疾病控制率更达到79%，这个结果远远好于全球的结果。上述结果提示，亚洲患者接受EGFR-TKI治疗获益更多。

    从分子生物学标记物方面看，许多回顾性研究已证实EGFR19和20号外显子突变是预测EGFR-TKI疗效的重要因素。进一步研究发现，EGFR突变多见于不吸烟、女性、亚裔和腺癌患者，临床上给予这些患者EGFR-TKI治疗缓解率较高。研究还发现，这种基因的突变存在人种差异，亚洲患者突变的发生率为25%50%，明显高于北美和西欧国家（10%），其原因可能与不同人群的遗传背景不同有关。此外目前研究证据还显示，如果肿瘤细胞存在K-rax突变，ERBB2突变，EGFR外显子20突变及C-met过度 表达（新发生或获得性）也不能从EGFR-TKI治疗中得益。但从循证医学证据来看，目前还没有足够证据推荐应用生物学标志物检查来决定是否应用EGFR-TKI。

三、EGFR-TKI单药或与化疗联合作一线治疗的尝试

    本次大会也邀请了国内从事肺癌研究的临床专家、中山大学附属肿瘤医院的张力教授和上海肺科医院的周彩存教授就靶向治疗是否能用于一线治疗的问题进行了介绍。现阶段，多个国家批准的EGFR-TKI靶向治疗适应症只能用于一线化疗失败的中、晚期非小细胞肺癌患者，而实际上中、晚期的非小细胞肺癌患者在确诊后由于身体状况、年龄等多种原因可能无法耐受常规的含铂类方案的一线化疗，近年已进行EGFR-TKI单药或与化疗联合作一线治疗的尝试。

    如何解释两面三刀种单独使用有效但联合应用时却没有协同作用是近年来研究的热点。其中可能的原因有以下几个方面：1）是否化疗药物干扰EGRF-TKI的药代动力学？2）是否EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些获益人群？3）是否EGRF-TKI与化疗药物存在拮抗的作用？首先TALENT研究表明，化疗药物并不干扰EGRF-TKI的药代动力学。因此，化疗药物干扰EGRF-TKI的药代动力的证据不足。其次，TRIBUTE研究中EGFR突变状态与疗效有关，在EGFR突变人群中，厄洛替尼联合化疗的总体有效率为53%、疾病稳定率33%，疾病进展率13%，在未突变人群中的总体有效率为18%、疾病稳定率30%、疾病进展率52%。似乎突变的人群更能够从联合治疗中获益，但是如果从两组病人的生存时间来看突变人群这种客观有效率的优势并没有转化为生存的优势。在突变人群中联合治疗组病人于单纯化疗组病人的生存期没有差异。因此，EGFR突变可能仅仅是一个预后指标，而不是一个预测指标。此外，这两项研究显示的亚组分析显示：不吸烟人群从EGFR-TKI联合化疗中获益，是否能够用不吸烟这一临床指标来筛选获益人群有待进一不的临床研究不定期证实。从目前的临床研究的证据来看，是否EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些获益人群这一问题尚无答案。最后，是否EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用是最近研究比较多的一个问题。众所周知，EGFR信号传导增加细胞周期蛋白D水闰，细胞周期蛋白D是G1期关键的检验点蛋白质。厄洛替尼诱导细胞停滞在G1期，而许多化疗药物作用在其他细胞周期如：多西他赛诱导细胞停滞在M期并凋亡，因此当这两类药物被联合使用时可能存在拮抗作用，（如：厄洛替尼引起的G1期停滞，使较少的细胞能够进入其他细胞周期时相，从而阻断多西他赛对M期细胞的活性），这一结果可解释为什么这两类药物联合应用时没有出现协同作用。下一步的临床研究转向续贯应用化疗和EGFR-TKI（SARTUN研究）或者化疗与EGFR-TKI联合续惯应用（例FASTACT研究）

四、EGFR-TKI最常见毒性反应：皮疹及处理

    EGFR-TKI治疗后常出现皮疹等不良反应，其中约有75%服用厄洛替尼的患者可出现皮疹，TRUSR研究中中国病人的皮疹发生率可达87%，但临床上大部分患者都是轻中度的皮疹，完全可以耐受，较少有病人因严重皮疹减量。为提高病人依从性，减轻皮疹带来的不适，国内肺癌研究学术界专家在2008年共同拟定了《表皮生长因子受体抑制剂引起皮肤不良反应的中国临床治疗指导原则》。本次大会上，来自北京大学附属肿瘤医院的王洁教授代表专家组向大家报告了这个具有中国特色的共识。相信这个共识的推广为将来EGFR-TKI在中国NSCLC病人中的应用提供了更好的支持作用。

五、EGFR-TKI治疗展望

    目前，包括EGFR表达、EGFR基因拷贝数和EGFR突变的有关EGFR生物学标志物研究已取得了很大的进展，但目前还不能明确这些生物学标志物能否成为预测EGFR-TKI治疗临床获益（生存期的延长）的分子指标。一线治疗及与化疗联合的尝试已取得初步的成果，根据不同作用机制与其它靶向治疗（例如贝伐单抗）联合的研究目前也正在进行中。这此研究将有助于全方位地了解EGFR-TKI在NSCLC治疗的不同时期和不同治疗策略中的作用。有学者还提出在完全了解EGFR-TKI在联合治疗中的地位后，将来或许可以减少化疗在NSCLC治疗中的比例，以在减少毒性的前提下取得更大的临床获益，EGFR-TKI是有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物，厄洛替尼上市一年已在中国积累了上千例患者的治疗经验。总体上，厄洛替尼对亚洲人的疗效优于西方人（TRUST研究中疾病控制率达77%），该类药物耐受性良好，为肺癌治疗提供了新选择。

六。贝伐单抗联合化疗一线治疗非鳞癌非小细胞癌患者疗效取得了突破

    2个III期临床研究评价了贝伐单抗联合标准一线化疗方案，治疗非鳞癌非小细胞肺癌的疗效，均取得了客观缓解率和PFS的明显改善，生存期突破标准一线化疗方案的瓶颈，总体生存均超过一年。并发现底剂量贝伐单抗与高剂量贝伐单抗疗效相似，安全性更佳。亚组分析示多个亚组增能从贝伐单抗联合方案中获得疗效，其中腺癌患者受益程度更大，总体生存达到14.2个月，优于其它一线方案，贝伐单抗的疗效进一步得到2个大样本IV期临床研究结果的证实，每个试验本量均达到2000例。SAIL和ARIES研究发现贝伐单抗联合化疗，PFS在6.7-7.8个月，可以与任何标准一线方案联合。SAIL研究中总体生存达到15.3个月，联合顺铂与卡铂方案疗效相似。大量资料表明贝伐单抗联合化疗安全性好，可以耐受，不良反应发生率低，可以安全用于脑转移和接受凝治疗晚期非小细胞癌患者的治疗。

七。厄替洛尼维持治疗带来广泛、显著地效益

    维持治疗指在一线治疗结束后在疾病进展之前即以有效药物进行持续治疗的模式。一线化疗疗程超过4～6个周期疗效即不再改善，因此需要高效、无累积毒性的药物进作单药维持，厄洛替尼为这一模式带来了新的契机，维持治疗是本次Horizonlv重要内容。SATURN研究室第一项探索多种生物标志物状态与EGFR-TK维持治疗疗效相关性的前瞻性随机对照III期研究，近900例在4周期一线化疗后疾病未发展的晚期NSCLC患者随机接受厄洛替维持治疗或安慰剂治疗，直至疾病进展。患者以白种人、男性、吸烟患者为主，不属于靶向药物的优势人群。厄洛替尼维持治疗使全组织患者疾病进展风险下降了29%，EGFR IHC阳性患者下降了31%；总体生存明显改善，死亡风险下降了19%。此外，厄洛替尼维持治疗还显著改善疾病控制率（60.6%vs 50.8%）。亚组分析示，无论性别、种族、病理类型和吸烟史如何，厄洛替尼维持治疗均可带来获益，其中女性，亚裔、腺癌和不吸烟的患者获益程度较大。生物标志物分层分析显示，不同EGFR IHC/FISH以及KRAS状态的患者均可从厄洛替尼维持治疗中获益，其中EGFR IHC阳性、EGFR FISH阳性、KRAS野生型的PFS获益具有显著性。EGFR FISH阳性，KRAS野生型的PFS获益具有显著性。EGFR野生型患者接受厄洛替尼维持治疗后PFS较安慰剂组也有显著延长，疾病进展风险显著降低22%。而EGFR突变患者中，厄洛替尼维持治疗组的PFS安慰剂组可延长近2倍，疾病进展风险显著90%，获益的幅度非常罕见，因此有EGFR突变并已接受化疗尤其不应放弃厄洛替尼维持治疗机会。

 八.厄洛替尼一线治疗EGFR突变患者，疗效令人鼓舞

    今年更新数据的西班牙SLCG协作组研究表明，厄洛替尼对217例EGFR突变患者进行一线或二线治疗，取得了DCR89.8%、ORR64%、TTP达13.3个月的优异疗效，其中获CR 和PR者三年生存率分别高达58.7%和38.5%。这意味着对于EGFR突变患者，厄洛替尼治疗有可能使晚期NSCLC变为一种长期可控的慢性疾病。一线治疗的药物选择。近期在世界肺癌大会（WCLC）公布的一项汇总分析中，EGFR突变患者一线或二线应用厄洛替尼的PFS长达13.8个月，显著优于其它EGFR-RKI和化疗。因此，对EGFR突变患者选择一线靶向治疗时，厄洛替尼是一种疗效优异的选择，这可能与厄洛替尼标准剂量给药时血药浓度较高、能充分抑制野生型EGFR有关。

 九. 厄洛替尼维持治疗的疗效预测因子

    SATURN对分子标志物分析数据在本次会议上也进行了讨论。布鲁格（Brugger）等发表可DATURN研究中不同分子标志物状态的患者接受厄洛替尼维持治疗的疾病进展风险比（HR）进行了分析，显示EGFR的IHC、FISH和CA重复序列长度，以及KRAS突变状态均对接受厄洛替尼维持治疗的获益程度没有明确预测价值，仅有EGFR突变状态有预测作用。应当指出，EGFR突变和野生型患者经厄洛替尼维持治疗的疾病进展风险分别降低90%和22%，降幅虽有显著差异，但均较安慰剂组有显著获益；其它各分子标志物状态的患者PFS的HR均小于1，表明厄洛替尼维持治疗可使特征广泛的患者群体收益。

    西班牙学者在本届ESMO年会上公布了一项期研究，应用厄洛替尼对47例一线化疗后疾病未进展的患者进行维持治疗，患者的疾病进展时间（TTP）分别达9.4个月和19.2个月。研究者发现不同年龄、性别、PS评分、病理类型和一线治疗阶段的缓解状况对厄洛替尼维持治疗的疗效有影响，但维持治疗阶段获得分缓解和不吸烟患者的TTP 分别可达31.5个月和21.67个月，接受厄洛替尼后出现2级以上皮疹者的TTP和OS亦较无皮疹者显著占优。这项研究印证了SATURN研究的结论，即厄洛替尼维持治疗可为晚期NSCLC患者带来优异的缓解期他生存期，其中不吸烟者，维持治疗期间进一步缓解或发生皮疹者有益获更大的倾向。

 十.厄洛替尼维持治疗优化晚期NSCLC治疗框架

    继厄洛替尼在一、二线治疗中分别取得突破后，SATURN研究又在一、二线治疗之间架起了一座桥梁，由此也产生了新的课题：对于具有不同特征的患者，在哪个阶段应用厄洛替尼洛替尼为合理？西班牙SLCG研究证实，EGFR突变患者接受厄洛替尼一线治疗，PFS和OS可分别长达14个月和27个月，远远超过既往各项晚期NSCLC化疗研究水平，因此新确诊的NSCLC患者如能确认具有EGFR突变，一线节后厄洛替尼治疗有望获得非常优异的生存期。然而IPASS研究提示，EGFR突变状态对吉非替尼一线治疗具有重大影响，野生型患者一线应用吉非替尼的疾病进展风险反较化疗显著增加，在不能确定患者的EGFR突变状态前，对使用化疗的患者仅凭临床特征选用RGFR-TKI巨涌一定决策难度。

    SATURN研究中尽管EGFR野生型患者占总样本的89%，厄洛替尼维持治疗仍可获得超过60%的疾病控制率，并将疾病进展风险和死亡风险分别显著降低21%和19%，分子标志物分析证实EGFR野生型患者也可从厄洛替尼维持治疗中显著获益。另一方面，EGFR突变性患者接受厄洛替尼维持治疗后疾病进展风险降低90%，PFS超过40周。因此，厄洛替尼维持治疗为晚期NSCLC患者提供了一种稳妥的选择，既可使EGFR野生型患者显著获益，又能使EGFR突变画着获益程度与厄洛替尼一线治疗相似，这对于临床EGFR突变状态不明的广大患者具有重要意义。此外，SATURN研究中高达71%的患者接受了后续治疗，这与既往研究中约50%患者因疾病进展后体力状态的迅速恶化而丧失后续治疗机会形成鲜明的对比。另外，厄洛替尼维持治疗对患者生活质量无负面影响，并可改善患者疼痛管理指标，与疾病进展后再接受二线治疗相比，维持治疗使患者尽可能长久地处于疾病进展前生活质量和体力状态较好的阶段，实现了让患者“活得长、活得好”的目标。

    总之，2009年HorizonIV会议落幕之后，厄洛替尼维持治疗的特性更加明晰的呈现在我们面前。