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第六节 慢性阻塞性肺病的药物治疗（大纲新加）
一、慢性阻塞性肺病的概述
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种慢性气道阻塞性疾病的统称，简称慢阻肺，主要指具有不可逆性气道阻塞的慢性支气管炎和肺气肿两种疾病，常伴一些显著的肺外效应，这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限，气流受限通常进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。临床上将COPD分为稳定期和急性加重期。
目前已发现慢阻肺的内、外因危险因素有：①吸烟。②大气污染和粉尘。③感染。④遗传因素和肺发育不良。⑤副交感神经功能亢进、气道高反应性。⑥营养和社会经济地位。
慢性阻塞性肺病引起的全身异常主要有：骨骼肌异常、营养不良一体重指数（BMI）下降、肌肉块丧失、骨质疏松、贫血、抑郁、肺动脉高压、心力衰竭等。由此可见慢性阻塞性肺疾病至少影响3个方面：呼吸、感知和全身。
二、慢性阻塞性肺病的临床表现
1.咳嗽与咳痰 慢性支气管炎并发肺气肿时，咳嗽频繁，咳痰多，甚至常年不断。若伴感染时可为黏液脓性痰或脓痰，咳嗽剧烈时痰中可带血。
2.呼吸困难 病情迁延时，在咳嗽和咳痰的基础上出现逐渐加重的呼吸困难。最初仅在劳动、上楼或登山时有气促，随着病变发展，在平地活动时，甚至在静息时也感觉气短。当慢性支气管炎急性发作时，支气管分泌物增多，加重通气功能障碍，使胸闷气短加重，严重时可出现呼吸衰竭。
3.早期体征 并不明显，伴随着病情的发展，桶状胸，前后径增大，肋间隙增宽，呼吸后期减弱，触诊语颤减弱或消失；叩诊呈过清音，心浊时界缩小，或不易叩出肺下界，肝浊音界下降；听诊心音遥远，呼吸音普遍减弱，呼气延长。感染时肺部可有湿性啰音，缺氧明显时出现紫绀。
确诊COPD的患者其病情的严重程度分级可见表5-19。
表5－19 确认COPD的患者其病情的严重程度的分级
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分级
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分级标准
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0期
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高危期
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正常肺功能慢性症状（咳嗽、咳痰）
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Ⅰ期
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轻度
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FEV1/FVC＜70% FEV1≥80%预计值
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Ⅱ期
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中度
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FEV1/FVC＜70% 50%≤FEV1＜80%预计值
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Ⅲ期
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重度
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FEV1/FVC＜70% 30%≤FEV1＜50%预计值
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Ⅳ期
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极重度
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FEV1/FVC＜70% FEV1＜30%或50%预计值伴慢性呼吸衰竭
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三、慢性阻塞性肺病的治疗
（一）非药物治疗
戒烟可减少COPD患者肺功能进行性下降，流感疫苗和肺炎球菌疫苗可预防COPD患者并发流感及肺炎球菌感染，适用于各严重级别的COPD患者。
（二）药物治疗
COPD的药物治疗目的包括预防和控制症状、减少急性加重频次和程度、改善健康状况和运动耐力。
1.全身治疗 根据COPD的病情，其治疗分为稳定期治疗、急性加重期治疗和外科手术治疗。用于COPD的药物主要是：①支气管平滑肌松弛剂：β受体激动剂；胆碱能受体阻断剂；磷酸二酯酶抑制剂；过敏介质阻释剂；糖皮质激素；白三烯受体阻断剂。②镇咳药。③祛痰药和黏痰调节剂。④抗生素。
推荐的COPD治疗方案见表5-20（参见教材）
0期：预防为主，避免危险
1-4期：
接种流感疫苗；短效支气管平滑肌舒张剂；长效支气管平滑肌舒张剂；肾上腺糖皮质激素类；长期氧疗+外科治疗。依次累加。
2.对症治疗
（1）排痰化痰 鼓励患者咳嗽，并帮助变换体位，轻拍背以利排痰，痰于结者给糜蛋白酶雾化吸入稀释痰液或给超声雾化和氧压雾化吸入药化痰，也可用药物口服祛痰。
（2）镇静催眠 有严重肺功能不全，精神不安者，用镇静药要慎用，因能抑制呼吸，促使肺性脑病的发生，必要时可用少量镇静剂，如水合氯醛，但禁用吗啡、可待因等。
四、治疗慢性阻塞性肺病药的合理应用与药学监护
1.规范应用抗菌药物（联系药理学：抗生素的合理应用）看看即可
（1）尽早确立慢性阻塞性肺疾病的细菌学诊断，为合理应用抗菌药物确立先决条件，尽可能地分离病原微生物，分离和鉴定后作药物敏感试验，并保留细菌标本，以便需要时做联合药敏试验和血清杀菌试验。
（2）熟悉各种抗菌药物的抗菌活性、抗菌作用和抗菌谱、药动学特征和不良反应谱，结合药敏试验结果制定或调整用药方案。
（3）注意给药方法的合理性，根据抗生素的药效学／药动学性质（PD／PK），属于时间、浓度依赖型抗生素的分型，临床症状和细菌学清除情况，确立和调整给药方案。如选择磺胺药，依据其药效持续时间和血浆半衰期确立给药间隔。
（4）应按照患者生理、病理、免疫状态而合理用药，注意特殊人群如新生儿、老年人、妊娠与哺乳期妇女、肝肾功能减退、重度营养不良、低蛋白血症与免疫缺陷者等抗感染药选用品种、剂量、疗程的特殊性，确保用药安全。
2.规范应用吸入型糖皮质激素：（要点）
药物名记住：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟卡替松
（1）吸入型糖皮质激素为控制呼吸道炎症的预防性用药，起效缓慢且须连续和规律地应用2d以上方能充分发挥作用，因此，即使是在患者无症状时仍应常规使用。（坚持，按疗程，不要随意停）
（2）吸入型糖皮质激素仅能较低程度地起到应急性支气管扩张作用，且给药后需要一定的潜伏期，在哮喘发作不能立即奏效，不适宜用于急性哮喘者，不应作为哮喘急性发作的首选药。对哮喘急性发作和支气管平滑肌痉挛者宜合并应用肾上腺素能β2受体激动剂，以尽快松弛支气管平滑肌。
（3）应当依据持续型哮喘的严重程度给予适当剂量，分为起始和维持剂量。起始剂量需依据病情的严重程度给予，分为轻度、中度和重度持续，维持吸入剂量应以能控制临床症状和气道炎症的最低剂量确定，分2-4次给予，一般连续应用2年。当严重哮喘或哮喘持续发作时，可考虑给予全身性激素治疗，待缓解后改为维持量或转为吸入给药。
糖皮质激素：抗免疫、排钙、高钠、高糖、低蛋白
（4）患有活动性肺结核者及肺部真菌、病毒感染者，儿童、妊娠及妊娠期妇女慎用。吸入型皮质激素长期、高剂量用药时，可能发生全身反应，包括肾上腺皮质功能低下、儿童青少年发育迟缓、骨内矿物质密度减少、白内障和青光眼，虽上述反应发生的可能性和程度远小于口服糖皮质激素治疗，但对长期接受吸入型糖皮质激素治疗的患儿建议定期监测身高。另从接受口服激素治疗转为用吸入丙酸氟替卡松治疗的患者有可能出现肾上腺功能减退，所以应特别小心，并定期监测其肾上腺皮质功能。
（5）患有活动性肺结核者及肺部真菌、病毒感染者，儿童、妊娠及哺乳期妇女慎用吸入型糖皮质激素。
（6）鉴于少数患者在用药后可发生声音嘶哑和口腔咽喉部位的念珠菌感染，喷后应立即采用氯化钠溶液漱口，以降低进入体内的药量和减少口腔真菌继发感染的机会。
（7）如发生感染，则应给予抗生素，应用抗菌药物前宜采样进行细菌培养和药物敏感试验。
（8）联合应用茶碱等磷酸二酯酶抑制剂建议宜进行血浆药物浓度监测。
（9）规范地应用气雾剂步骤：①尽量将痰液咳出，口腔内的食物咽下；②用前将气雾剂摇匀，倒转位置拿好；③双唇紧贴近喷嘴，头稍微后倾，缓缓呼气尽量让肺部的气体排尽；④于深呼吸的同时揿压气雾剂阀头，使舌头向下；准确掌握剂量；⑤屏住呼吸约10～15s，后用鼻子呼气；⑥对哮喘者在症状控制后渐停药，一般在应用后4-5d缓慢减量；⑦注意干粉吸入剂的剂量，治疗时剂量应个体化，依据患者或儿童原治疗情况，调整剂量（包括原有治疗、起始剂量、维持剂量和最大剂量）；⑧干粉吸入剂避免受潮。
小结：
坚持，按疗程，不要随意停；不应作为哮喘急性发作的首选药；适当剂量；使用步骤（尤其是用药后漱口）
3.规范应用白三烯受体阻断剂（要点）
（1）在治疗急性哮喘上，白三烯受体阻断剂的疗效尚未确定，暂时不宜应用于急性发作的治疗，不宜突然代替糖皮质激素，也不适用解除哮喘急性发作时的支气管痉挛。
（2）白三烯受体阻断剂的起效时间慢，作用较弱相当于色甘酸钠，一般连续应用4周后才见疗效，且有蓄积性，仅适用于轻、中度哮喘和稳定期的控制，或合并应用以减少糖皮质激素和β2受体激动剂的剂量。
（3）在治疗哮喘上不宜单独应用，对12岁以下儿童、妊娠及哺乳妇女宜慎重在权衡利弊后应用。
（4）体外试验表明，高浓度的扎鲁司特（肝药酶抑制）可抑制CYP1A2，竞争性抑制氨茶碱的分解，使茶碱血药浓度升高，在与茶碱合用时，应予监测茶碱的血浆药物浓度。
4.规范应用黏痰调节剂（了解）
（1）司坦类黏液调节剂均有对消化道产生刺激的症状，常见恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、便秘、食欲减退、胃灼热、胃肠出血或味觉异常，有时出现头晕、头痛、皮疹等不良反应。对消化道溃疡者慎用。
（2）司坦类黏液调节剂可能导致肝脏功能障碍或心脏衰竭者恶化，对心、肝功能不全者谨慎应用。
（3）鉴于被稀释后的痰液借助咳嗽反射而排出，在使用司坦类黏液调节剂后暂缓继用强效镇咳剂，以免被稀释的痰液滞留而堵塞气道。
5.规范应用磷酸二酯酶抑制剂（要点）
（1）多索茶碱：对急性心肌梗死者禁用，不与其他黄嘌呤类药物同时使用，与麻黄碱或其他肾上腺素类药物同时使用须慎重。如过量使用会出现严重心律不齐，阵发性痉挛等。此表现为初期中毒症状，应暂停用药，监测血药浓度，在上述中毒迹象和症状完全消失后可继续使用。
（2）二羟丙茶碱：对活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。对哮喘急性严重发作的患者不选本品。对高血压或消化道溃疡出血史患者慎用。大剂量可致中枢兴奋，预服镇静药可防治。对妊娠及哺乳期妇女慎用。
（3）茶碱缓释片和氨茶碱对茶碱类药过敏者禁用。对急性心肌梗死、严重心肌炎、活动性消化溃疡者、惊厥者禁用。对心律失常、青光眼、充血心力衰竭、肺源性心脏病者、高血压、冠心病、严重低血氧症、甲状腺功能亢进者、妊娠及哺乳期妇女慎用。
6.β受体激动剂：（要点）对心血管功能不全、高血压、甲状腺功能亢进患者及妊娠期妇女慎用；老年及对β受体激动剂敏感者慎用；使用时应从小剂量开始，逐渐加大剂量。
7.异丙托溴铵：对妊娠期妇女慎用；对阿托品类药过敏者禁用；患有闭角型青光眼、良性前列腺增生者慎用。为使治疗成功，应正确使用计量气雾装置。与β受体激动剂、磷酸二酯酶制剂及肾上腺糖皮质激素合用可增强支气管平滑肌扩张作用。
8.规范应用过敏介质阻释剂
（1）曲尼司特 对妊娠期妇女、肝肾功能异常者慎用；对驾驶员、机械操作者、高空作业者慎用。曲尼司特起效较慢，对于哮喘症状发作不能迅速缓解，急性发作时应及时应用其他药物。本品引起膀胱炎样症状，肝功能异常时，常伴有外周血嗜酸性粒细胞增多，在给药过程中应定期检查血常规。长期使用糖皮质激素者给予曲尼司特，应使激素减量过程缓慢进行。
（2）酮替芬 对驾驶员、机械操作者、高空作业者慎用；妊娠期妇女禁用；正在服用降糖药者禁用。急性哮喘者应先使用支气管扩张药控制后再使用酮替芬或与之合用。严重肝、肾功能不全者剂量酌减。酮替芬口服降糖药合用时，少数糖尿病患者可见血小板减少，故两者不宜合用。
（3）色甘酸钠 在获得疗效后，可减少给药次数，如需停药，亦应逐步减量后再停，不能突然停药，以免哮喘复发。
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