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第八节 抑郁症的药物治疗（大纲新加）
一、抑郁症的概述
抑郁症（depression）是一种常见的精神障碍，以持续的心境恶劣与情绪低落、兴趣缺失、思维活动缓慢、言语动作减少、精力不足等为主要临床特征的一组精神障碍，常伴随认知或精神运动障碍或躯体症状等。根据抑郁发作的严重程度分为轻度、中度及重度。
抑郁症的发病年龄在16～35岁，病因未明。而更年期抑郁症则是在人由中年向老年过渡期所发生的以情绪忧郁、焦虑紧张为主要症状的一组综合征。常见于50-60岁的男性或45-55岁的女性，但女性的发病率高。
在更年期内，人体内分泌功能减退，尤其是性腺功能的变化，使体内的一系列平衡失调，神经和精神活动稳定性降低，对各种环境的适应力下降。对各种精神因素、外界刺激和身体疾病都比较敏感，耐受力较差，以致工作和生活上一些易引起紧张、悲伤、忧虑或身体疾病都可成为抑郁症的诱因。
二、抑郁症的临床表现
抑郁症起病可缓可急，以缓慢者居多，病程初始有头昏、头痛、失眠、全身乏力、食欲减退或工作能力下降，后渐发展为明显忧郁、焦虑、猜疑等症状。抑郁的症状如忧郁、焦虑、猜疑等常表现为晨重晚轻。主要表现在以下5个方面。
1.忧郁 情绪低落、精神萎靡、悲观绝望、幻觉妄想、有明显自责感，常把过去的琐事重提，认为自己的错误严重、罪孽深重，不思饮食或拒食，拔头发或割皮肤，甚至跳楼或自杀。
2.焦虑 在情绪低落的同时，患者焦虑不安、紧张恐惧、坐立不安。此为更年期抑郁症与其他抑郁症的显著差别之一。患者表现为瞻前顾后、心神不宁、犹如大祸临头、惶惶不可终日，稍有惊动便不知所措。
3.猜疑 敏感多疑，发病后常把生活中所遇到的事件联系起来，在自罪自责的基础上，认为别人会讨厌或陷害他，严重者形成明显的被迫害妄想。或把身体的不适和听到的病情结合而夸大，形成疑病妄想。
4.自主神经紊乱 有些人可出现早醒、厌食、消瘦，女性患者可有月经失调、闭经，男性患者可有阳痿、性欲减退。
5.躯体症状 多数人有心率加快或减慢、四肢麻木、肢端发冷、出汗、头晕、头痛、乏力、食欲不振、关节痛、便秘、腹泻等。
三、抑郁症的治疗
（一）非药物治疗
1.心理治疗 心理治疗可增加药物治疗的依从性。认知行为治疗和人际关系治疗是抑郁症治疗中应用和研究最多的心理疗法，这两种疗法都能有效缓解抑郁症急性期的症状和治疗慢性抑郁症状，若联合药物治疗可使有效率从48%提高到73%。另有报道，人际关系治疗和认知行为治疗联合小剂量抗抑郁药均能降低抑郁症的复发率。
2.电休克治疗（ECT） ECT可作为严重消极、自杀、木僵、拒食等重型抑郁患者的首选治疗，对难治性抑郁症者也应联合ECT治疗。
3.体育疗法 剧烈的有氧运动可以改善情绪，减轻焦虑，增进食欲、睡眠、性兴趣、性功能和自尊，改善抑郁状态，提升患者的自尊心，改善记忆和判断力。
4.音乐疗法 音乐通过声波有规律的频率变化作用于大脑皮质，并对丘脑下部和边缘系统产生效应，提高皮层神经的兴奋性，活跃和改善情绪状态，消除外界精神心理因素所造成的“紧张状态”，调节激素分泌、血液循环、新陈代谢等，提高应激能力，改变人的情绪和身体功能状态。
5.重复经颅磁刺激疗法（rTMS） 高频磁刺激能兴奋大脑皮质中水平走向的联接神经元，并可导致大脑皮质局部代谢水平增高，有明显抗抑郁作用。
6.认知疗法 寻找更多的乐趣。对于轻度抑郁者可拜访朋友，接受按摩，饲养宠物，装饰房屋，度假旅游。
7.食物治疗 补充维生素B1、B2、B6、B12小维生素C、烟酸、叶酸和泛酸。
8.光线疗法 季节性抑郁是由于冬季缺乏阳光引起的，每日在特殊的装置面前光照半小时，可改善60%～80%的冬季抑郁症患者的情绪。
（二）药物治疗（种类）
1.抗抑郁治疗
目前抗抑郁药主要有单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺再摄取抑制剂（NSSA）、5-羟色胺受体阻断剂／再摄取抑制剂（SARI）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）等一系列抗抑郁药。除MAOI外，其他广泛用于临床；三环类抗抑郁药虽疗效明确，但因作用位点多，易产生多种不良反应，目前不建议作为首选药。
（1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 如氟西汀适于治疗伴有焦虑症的抑郁者，不良反应轻微，老年人初始一日10mg，需要时增至一日20-60mg；帕罗西汀适合治疗伴有焦虑症的抑郁者，作用比三环类抗抑郁药快，远期疗效比丙米嗪好，初始一日20mg，就餐时服，连续3周，以后依据临床反应增减剂量，一日最大剂量为40mg；舍曲林（左洛复）口服易吸收，不良反应比三环类抗抑郁药少，适合治疗抑郁症或预防发作，一日50-200mg，与食物同服，数周后可增加50mg。
（2）三环类抗抑郁药本类药服后多数吸收不完全，且个体差异很大，口服同等剂量其吸收和疗效可相差30～50倍。如丙米嗪一日150～300mg；阿米替林对内因性抑郁和更年期的抑郁症疗效好，对反应性抑郁症及神经官能症的抑郁状态亦有效，一次25-50mg，一日3次，最大剂量一日150～300mg；多塞平常用于治疗焦虑性抑郁和神经性抑郁，也可镇静和助眠，一日150-300mg；马普替林奏效快，不良反应少，用药后精神症状、对环境的适应力及自制力均可改善，常用剂量一日75～150mg，分2次服用，最大剂量一日150-225mg。
（3）新一代抗抑郁药如氟伏沙明其优点在于既元兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统无影响。适合治疗各类抑郁者。老年人初始一日50mg，需要时增至一日100～200mg，就餐时或餐后服。艾司西酞普兰对抑郁症的治疗起效较快，每日10mg和20mg。
（4）对糖尿病周围神经病所引起疼痛者可选用度洛西汀，其为5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是惟一可缓解糖尿病周围神经病所引起疼痛的药物。可用于抑郁症、神经痛、糖尿病性神经痛、焦虑症、腹部紧张性或压力性尿失禁，口服，一日40～60mg。
（5）对多种不同抗抑郁药治疗失败者，可选5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛，一次25～37mg，一日2～3次，需要时渐增至一日250mg。
2.激素调节治疗
（1）内分泌调节治疗对多数为自主神经功能失调者，可服谷维素二次10～20mg，一日3次。
（2）对性功能显著减退者，女性患者可服雌二醇一日1～2mg，连续21日，在周期14-25日每日加服普美孕酮0.125-0.5mg，连续2～3疗程；炔雌醇一次0.02～0.05mg，一日1～3次；尼尔雌醇一次5mg，一月1次。症状改善后维持量为一次1-2mg，每月1～2次；男性可服甲睾酮一次5mg，一日1～2次。
常用的抗抑郁药见表5-24。
四、抗抑郁药的合理应用与药学监护
（1）因人而异应用抗抑郁药，须全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、合并症，予以个体化用药。
（2）应尽可能单一用药（不是联合），以避免发生药物相互作用，只有在足量、足疗程单一用药治疗无效时方可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般情况不主张联用两种以上抗抑郁药。同时，应从小剂量开始，逐步递增剂量，使药品不良反应减至最少，以提高用药的依从性。当小剂量疗效不佳时，可根据药品不良反应和患者对药物的耐受情况，渐增至足量（有效剂量上限）。
（3）抗抑郁药种类繁多，虽作用机制不尽相同，但每一种药物大约只对70%左右的患者有效，有一部分患者治疗无效。这些患者中部分是“难治性抑郁症”。另外，尚有部分在抗抑郁药治疗中已达到痊愈患者，在维持治疗期间药物剂量未变，也没有任何心理社会应激事件，却出现了抑郁复发。此现象被称之“对抗抑郁剂的快速药物抵抗反应”，又称失效现象。国外研究发现，抑郁症者对抗抑郁剂耐药性的发生率约25%，一般出现在维持治疗期的第31周左右。
（4）联合治疗经过两种以上作用机制的药物足疗程治疗仍然无效的难治性抑郁症，及对抗抑郁剂产生快速药物抵抗反应者可尝试联合用药，包括两种抗抑郁药合用、抗抑郁药与情感稳定剂（锂盐）合用、抗抑郁药与非典型抗精神病药合用。
近期研究显示，抗抑郁剂氟西汀与抗精神病药如奥氮平、利培酮等联合应用，治疗抑郁症的疗效和安全性均比较理想。
（5）抗抑郁药的起效时间通常在2-4周，一般4～6周方可显效，即便是起效较快的米氮平和文拉法辛，也需l周左右的时间，因此，要有足够的耐心，选择一种药治疗后至少使用4周以上再判定效果，切忌频繁换药。如经足够治疗剂量、足够疗程而抑郁症状仍然未得到缓解（一般出现的比例约为30%），则应考虑换药。换药应注意选择作用机制不同、药物结构不同的抗抑郁药，这样可能会有效。如某些患者经选择性5一羟色胺再摄取抑制剂治疗无效，可以考虑文拉法辛、曲唑酮、米氮平等新型抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺等。
（6）SSRI（5-羟色胺再摄取抑制剂）可通过乳汁分泌而影响婴儿，动物试验表明有致畸危险。因此，对妊娠或准备怀孕的妇女及哺乳期妇女慎用；对重度肾功能不全者慎用。另外，肝硬化者单次服用SSRI后，几乎所有SSRI的血浆半衰期均延长1倍，尤其老年人血药浓度更高。因此肝病患者宜减少SSRI剂量与使用频率。
（7）SSRI若与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）呋喃唑酮、异烟肼、帕吉林、苯乙肼、丙卡巴肼等联合应用可出现5-羟色胺综合征，必须停用MAOI后14d才可应用SSRI，反之亦然。与5-羟色胺激动剂曲马多、氯米帕明、阿米替林、丙米嗪、芬氟拉明、苯丙胺联合应用可致5-羟色胺综合征。与乙醇合用可增加精神和运动技能损害的危险性。
（8）SSRI在用药初期易引起恶心、呕吐，食欲减退等反应，并可因胃肠道反应使体重下降，虽在服用过程中胃肠道反应可自行消失，但若持久出现时则可适当合用舒必利、莫沙必利、吗丁啉等，以减弱或对抗胃肠道不良反应。另SSRI的血浆浓度在老年人比年轻人高约50%～100%，尤以老年女性显著，这是因为老年人用药对肝酶抑制作用较强，其年龄因素的影响程度依次为西酞普兰>帕罗西汀>氟西汀>舍曲林≥氟伏沙明。由于老年人并用其他药物的可能性较大，因此，应注意药物对肝酶影响所产生的药物相互作用。
（9）性功能障碍是SSRI较常见的不良反应，发生率为34%-43%，常见性功能障碍为性高潮缺失、性欲减退、阴茎勃起障碍，尤以帕罗西汀最为突出。而因性功能障碍停药者几乎都引起抑郁症状复发，表明因服SSRI／SNRI产生性功能障碍而停药并非最佳选择，应换用较少产生性功能障碍的氟伏沙明或米那普仑，或服用西地那非。
（10）戒断反应也是服用SSRI较常见的不良反应。产生戒断反应的原因主要是长期服用SSRI使脑内5-HT受体敏感性下调，当突然停服就会使突触间隙中5-HT浓度下降，神经信息传递低下引起头晕、过度睡眠、精神错乱、梦境鲜明、神经敏感性增强、抑郁、恶心等，特别是在半衰期较短的帕罗西汀中最易出现。在服SSRI的妊娠期妇女中，新生儿出现戒断反应也较常见。如出生后见啼哭不止，痉挛，肌张力增高，哺乳困难，呼吸窘迫等，严重者可持续≥1个月。因此在长期服用SSRI的患者而需停药时，应采用逐步减量然后终止的方法。即使如此，仍然存在戒断反应者可用血浆半衰期较长的同类药替换，待症状稳定后再逐渐减量或终止。
（11）西酞普兰、艾司西酞普兰、氟扶沙明、文拉法辛、度洛西汀对妊娠期妇女慎用；对哺乳期妇女、过敏者禁用。对肝、肾功能不全者慎用，应减量且初始剂量宜低。
（12）帕罗西汀、氟伏沙明可引起抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH），机制为抗利尿激素分泌增多，致体内水分增加出现低钠血症，尿渗透压高于血渗透压，但低钠而无脱水，中心静脉压增高。
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