分享

阿尔茨海默病:一个令人费解的难题

 水共山华 2014-11-15

上个月英国前首相戴维·卡伦梅在全球痴呆后遗症大会上提到,“痴呆和癌症一样是人类最大的敌人之一”。随后他宣布将展开目前世界上最大的痴呆人口学研究,未来 10 年痴呆的研究经费将增加近 4 倍。然而,他也指出了面临的挑战:“目前我们还没有完全了解大脑是如何发生痴呆的…。1998-2011 年期间 101 种痴呆药物仅 3 种药物成功上市”。

阿尔茨海默病是最为常见的一类痴呆疾病,发现于上世纪,目前依然面临上述挑战。1907 年阿诺斯·阿尔茨海默诊治了收容院的一位 51 岁的名为 Auguste Deter 的女患者,报道为“关于大脑皮层的一种奇怪的疾病”。他指出该患者时间、地点定向力下降,“保留信息的能力严重受损”。

关于阿尔茨海默病的病理机制,我们了解多少?

当 Deter 去世后,阿尔茨海默通过尸检发现神经元中含有“神经缠结”和“沉积在大脑皮层的特殊物质”——目前我们称之为神经原纤维缠结和淀粉样斑块,二者都是阿尔茨海默病的病理标志。此后,关于上述损伤如何侵犯大脑的研究进展很慢。直到二十世纪八十年代,一篇述评中总结到阿尔茨海默病的病理和病因仍是一个未知的领域”。现在关于阿尔茨海默病发病存在三大假设。

最为流行的是淀粉样蛋白假说。该假说依据阿尔茨海默尸检所见的淀粉样斑块,淀粉样蛋白直接毒害细胞、破坏神经传递。这些细胞外斑块由β分泌酶与γ分泌酶分解淀粉样前体蛋白(APP)产生的不可溶性β样淀粉样蛋白(Aβ) 肽结节。目前尚不清楚 Aβ肽及其前体蛋白的正常功能,但 Aβ肽在脑脊液循环,且在沉积为斑块前产生毒性可溶性寡聚体或聚集体。

淀粉样蛋白的作用来源于遗传的假设有明确证据。家族性或早发性阿尔茨海默病患者中有 3 个基因编码淀粉样蛋白级联环节:APP 基因,其他基因为编码与γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚发性阿尔茨海默病最常见的基因为ε4 等位基因 APOE,在脑内与脂质转运相关。尽管人群中仅 15% 的患者携带ε4 基因,约三分之二的阿尔茨海默病患者都是ε4 携带者,通常认为该基因促进 Aβ肽沉积为斑块。

由于 APP 基因在 21 染色体的过表达,唐氏综合征患者也是阿尔茨海默病的危险人群。相反的,预防β分泌酶分解 APP 的保护性基因突变将使 Aβ产生下降,从而减少阿尔茨海默病的发生率。但是 Aβ与脑萎缩无明显性关系,且类早发阿尔茨海默病样神经退行性变患者中不易发现 Aβ。

阿尔茨海默病另一个特征——神经原纤维缠结,由不可溶性纤维蛋白 tau 引起。tau 稳定微管,从而进一步维持相互联系的神经元轴突的稳定。阿尔茨海默病患者中 tau 蛋白过度磷酸化,及 tau 过磷酸化是第二个假设发病基因。过磷酸化 tau 可弱化轴突,使其与微管不能连接,也可形成蛋白肌丝,后期形成神经原纤维缠结。神经原纤维缠结与神经元丧失及认知状态的相关性较淀粉样斑块更为密切。

阿尔茨海默病的第三个也是最古老的假说是神经递质乙酰胆碱。阿尔茨海默病患者较无痴呆人群脑内乙酰胆碱含量较少。通常认为由于产生释放乙酰胆碱至皮层的基底核退行性病变所致。细胞层面,通常认为乙酰胆碱帮助完成长程增强效应,一种可能用于储存记忆的改变神经连接的方式。

另一神经递质是在大脑皮层发现的与记忆和学习相关的谷氨酸,阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸水平过高表达提示存在 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸(NMDA)受体的慢性激活,导致细胞内钙离子超负荷及由于兴奋毒性导致神经元死亡。

诊断难题

Deter 的发病于年轻时期,这个异常的发病年龄引起了阿尔茨海默的注意,然而半个世纪过去了,以阿尔茨海默名字命名的疾病属于早发性痴呆的一种罕见形式。直至二十世纪八十年代,人们才广泛认为阿尔茨海默病是老年痴呆的最常见病因,且这种痴呆不是正常老化的一部分。

然而,做出诊断非常棘手,最广泛使用的诊断标准是 1984 版 NINCDS-ADRDA 标准(由美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所 - 老年性痴呆及相关疾病学会制定的标准)指出仅能通过尸检或脑组织活检给出最可能的诊断。

早期识别和精确诊断是临床试验中经常面临的问题,在Ⅲ期临床试验阶段高达 25% 的参与者被误诊。老年痴呆患者脑组织异常类型多样,因此即使脑组织分析也不能给出精确诊断。一项研究发现超半数很可能阿尔茨海默病患者发生过梗死,其中四分之一的患者在认知功能正常阶段,组织检查符合痴呆的病理诊断标准。老年人群中斑块和神经原纤维缠结常见,这些与临床症状无关。另外,脑血管病危险因素和相关疾病有引发阿尔茨海默病。

临床上,正常老化与痴呆不同。但是年龄是痴呆唯一的最重要的危险因素,90 岁以上老人发生痴呆风险是 60 岁以上老人的 25 倍。一些学者认为正常老化过程中逐渐出现的认知功能下降和斑块及神经原纤维缠结,共同促进阿尔茨海默病的不断进展,其差别在于认知功能下降程度不同。可见采用明确的分界点诊断疾病有些武断且容易被社会环境所干扰。因此需要进一步研究正常老化情况。

2011 年发布了新的阿尔茨海默病的临床和研究标准,同时指出认知功能正常人群也可出现阿尔茨海默病患者特有的大脑异常改变,本版标准也包含了生物标志物及基因方面的最新研究进展。但是写作组认为没有一种生物标志物可以给出高度可能是该疾病的诊断。

在轻度认知功能障碍患者中或鉴别阿尔茨海默病和其他类型痴呆时,脑脊液中的 Aβ肽、tau 蛋白和其他复合物联合分析预测阿尔茨海默病的敏感性>90%,特异性>80%。血液中 Aβ肽和 tau 的浓度不是有效的预测因子,但是近期的一项研究提出 10 种脂质代谢产物(通过筛查上千种复物质得出 ) 预测是否发生轻度认知功能障碍或阿尔茨海默病的敏感性特异性均>90%。但是完成这些测验的患者仅 28 例发展为阿尔茨海默病,因此需要进一步更大的研究证实。

2004 年,匹兹堡大学的研究团队发现一种放射性物质可与 Aβ肽结合,该物质可通过正电子发射断层扫描(PET)捕获,这有可能成为一种阿尔茨海默病新的潜在成像。但是近期的一项系统综述指出,淀粉样蛋白的 PET 成像鉴别正常大脑与阿尔茨海默病时的敏感性和特异性为 85%,但是在鉴别可能发展为阿尔茨海默病的轻度认知功能障碍患者时的特异性仅为 56%。

该综述还指出磁共振成像可以发现阿尔茨海默病患者典型的特点为内颞叶及海马萎缩,与健康对照比较,其敏感性为 75%。无论如何,临床诊断仍是诊断疾病最精确的方法。

治疗前景

胆碱能假说产生了为数不多的治疗阿尔茨海默病的药物。抑制乙酰胆碱降解的抗胆碱脂酶药物是二战时期的一种神经毒性药物或农药。1986 年,发现他克林作为抗胆碱脂酶药物可以改善阿尔茨海默病患者的认知功能,随后出现的第二代衍生物肝毒性较小。多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀可轻微改善阿尔茨海默病患者的认知功能,日常活动及长达 1 年的行为,被英国国家健康和临床研究所批准用于轻中度阿尔茨海默病患者的治疗。

美金刚是一种 NMDA 型谷氨酸受体拮抗剂,通常被用于治疗糖尿病,可短期改善认知及其行为。美金刚是 NICE 批准的唯一一个非抗胆碱脂酶药物,只用于病情较为严重的患者。由于没有其他 NMDA 受体拮抗剂问世,美金刚是唯一在阻断正常递质传递及谷氨酸受体慢性活动的药物。

2002 年英国批准美金刚用于治疗阿尔茨海默病,至今尚无其他新药获批。据报道,阿尔茨海默病患者中 5- 羟色胺神经元数量减少,单胺氧化酶抑制剂及选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂可以全面改善阿尔茨海默病患者的功能,但是该疗效部分由于上述药物的抗抑郁作用。还有一些针对潜在靶点的药物没有被充分研究,如组胺、γ- 氨基丁酸及腺苷。

过去,关于阿尔茨海默病研究最令人失望的可能是针对 Aβ肽治疗的失败。首次给予 Aβ主动免疫后,6% 的参与者出现脑膜脑炎,且后期分析显示出 Aβ疫苗无临床获益。随后发现 Aβ疫苗不影响其在脑脊液中的水平,不改善认知功能。Aβ单克隆抗体(solanezumab 和 bapineuzumab)的Ⅲ期临床试验由于没有达到主要结局即未能改善认知功能,均宣告失败。

由于缺少令人信服的试验,破坏 Aβ肽产生的γ分泌酶抑制剂(semagacestat 和 avagacestat)被禁止展开。γ分泌酶抑制剂 tramiprosate 被认为可以阻止 Aβ聚集,但是该药未显示出临床获益。新的β分泌酶抑制剂正在研发中。

针对 Aβ肽的治疗均已失败告终,致使一些研究者质疑淀粉样蛋白假说。而支持者则认为应在发病更早期开始预防 Aβ沉积。一项关于家族性疾病及及其小孩的研究发现 Aβ水平在其症状出现的 25 年前已经开始改变了。

由于 tau 蛋白过度磷酸化发生在细胞内,较淀粉样蛋白更难干预,因此较少引起人们的兴趣。改良亚甲基蓝似乎可以防止 tau 聚集形成神经原纤维缠结,作为一种潜在的治疗希望似乎很有希望完成Ⅱ期临床试验,进而展开Ⅲ期临床试验。阻止 tau 磷酸化或 tau 抗体的相关药物的临床试验正在展开。

由于缺乏有效的治疗,预防显得非常重要。最好的特征是保留患者职业和教育方面早期的认知功能。想要维持这种认知状态需要持续的智能刺激和社会参与,避免可识别的危险因素,包括肥胖、高血压、糖尿病、缺乏锻炼及不良饮食习惯。

阿尔茨海默最初报道病例结束时提到,当我们有能力从课本的重大疾病分类中识别出具体每一个疾病时,我们将逐渐走向另一个高度。去年,德国研究人员发现罕见的早老基因 1 的 DNA 突变引起早发性阿尔茨海默病,使得人们才最终理解了阿尔茨海默病。

目前阿尔兹海默病及其他痴呆类型的研究预算是每年五千万英镑。这是癌症研究经费的十分之一,且每一百万英镑用于健康和社会保健方面研究,其中有 130 000 英镑用于研究癌症,仅 5000 英镑用于研究阿尔茨海默病。在 G8 峰会时,戴维·梅卡伦提出 2025 年将痴呆研究经费加倍(到时普通竞选公民的年龄在 50 岁以上)。

Jeremy Hunt 补充到:我们希望 2025 年时这些疾病可以治愈。这是一个非常大的抱负。就像如果我们不紧盯月球,又何谈登陆月球呢?

战胜斑块、神经原纤维缠结、脑萎缩较登月球更为困难,更难完成。

查看信源地址

编辑: 小厮        

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请点击一键举报。
    转藏 全屏 打印 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多