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对于超高龄患者，给予他汀类药物的选择非常复杂，缺少相关证据支持或反驳他汀治疗所带来的益处。据《2014 年度中国老龄事业发展统计报告》显示，我国 65 岁及以上老年人口达 1.1883 亿；有关数据也显示，我国 80 岁及以上的老年人超过 2000 万。近期 首先通过 3 个详细的病例介绍或许有助于我们对此深入思考，文末将给出患者的治疗推荐。 病例 1：老年患者未服用他汀出现心脏问题 S 先生 89 岁，白人，独立生活，患高血压和冠心病（CAD），70 岁时曾出现急性心肌梗死，2 年来出现活动后胸痛并逐渐加重。服用药物包括常规的冠心病药物，如阿司匹林 100mg、双嘧达莫 150mg、美托洛尔 47.5mg、硝酸异山梨酯 20mg、呋塞米 40mg，按需舌下含服硝酸甘油，未服用他汀类药物。 在近期的的一次就诊中，年度体检发现 S 先生的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度为 104mg/dL（2.7 mmol/L），尽管低于参考值上限（<115mg/dL [3.0mmol/L]），但芬兰指南推荐 LDL-C 高于 100mg/L（2.5 mmol/L）的开始患者二级预防治疗。医生认为对于冠心病患者，S 先生的 LDL-C 确实有点过高，但考虑到 S 先生的年龄较大，医生并未推荐他汀治疗。 就诊两个月后，该患者因胸痛和呼吸困难被送至急诊科，诊断为急性心肌梗死和心力衰竭，冠状动脉造影显示为广泛 3 支血管病变的冠心病，由于介入治疗风险过高，患者接受了保守治疗。给予左西孟旦、抽取胸腔积液、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂等治疗后症状无明显改善。2 个月后患者死亡。 病例 2：身体和认知功能良好、接受他汀治疗的高龄患者 J 先生 92 岁，白人，也是独立生活，既往有高胆固醇血症和吸烟史，约 30 年前出现临床明显的冠心病，69 岁时接受了多支血管的冠脉旁路移植手术，术后开始服用他汀。92 岁时，J 先生和其配偶（90 岁，也服用他汀）过着积极独立的生活，仍然驾着自己的车，每周到当地的俱乐部打保龄球。J 先生近期只服用阿托伐他汀（10mg）、雷米普利（10mg）和阿司匹林（100mg）。 病例 3：身体和认知功能差、接受他汀治疗的高龄患者 P 小姐 86 岁，未婚，白人，既往有高血压、高胆固醇血症和 2 型糖尿病。3 年前超声检查发现颈动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。P 小姐原先独居，后由于神经精神症状逐渐加重而住进养老院，最近一次的精神状态检查量表评分为 11 分（总分 30 分）。 多年来，她服用的药物有每日辛伐他汀（20mg）、阿司匹林（100mg）、比索洛尔（5mg）、非洛地平（5mg）；同时还包括治疗阿尔茨海默病的加兰他敏（24mg）和美金刚（20mg）；改善神经精神症状的奎硫平（75mg）、米氮平（15mg）、劳拉西泮（1mg）；保护胃的泮托拉唑（20mg）；按需给予钙—维生素 D 结合剂结合止痛药。P 小姐总共服用的药物有 12 种。 尽管一直住在养老院，但她的临床状况还算稳定。虽然记忆力正在下降，但仍能保持警觉和体力活动，无其它的特殊症状。P 小姐的医生是一位经验丰富的老年病学家，未打算更换她的心血管药物。 一、老年人的特点 上述简要介绍的 3 个病例在超高龄老人中越来越常见，即在 80 岁以上的老年人中快速增加。这类人群的预期寿命经常被低估，根据经济合作和发展组织 2010 年的健康报告，欧洲国家的平均预期寿命为 6.3（匈牙利）-8.7 年（希腊），80 岁以上女性的预期寿命则从 6.9（斯洛伐克）-10.6（西班牙、瑞典）年。在美国，80 岁以上男性预期存活时间为 8.1 年，女性为 9.7 年。 随着预期寿命的延长，超高龄老年人的生活质量和身体功能也得到了提高。近期一项比较 1905 和 1915 年出生人群在 92 岁和 95 岁时的认知研究发现，1915 年出生人群的精神状态检查量表评分和每日活动表现明显优于 1905 年出生的人群。 与过去相比，现今较年轻人群死于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）不太常见，慢性动脉粥样硬化性心血管疾病多为老年人。尽管动脉粥样硬化的过程出现于早期，但并发症一般在晚年才出现。由于亚临床疾病的普遍以及发病数字的低估，80 岁以上人群动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率有可能被低估。 除心肌梗死或脑卒中等离散的 ASCVD 相关事件之外，常见的老年疾病，包括痴呆和虚弱也有可能由动脉粥样硬化性疾病所导致。动脉老化（动脉出现无“传统的”梗死表现，但会影响健康）所带来的新挑战同样也扩大了 ASCVD 危险因素（如高胆固醇血症）的防治范围。 80 岁以上人群的生理与其它人群有明显不同，不管是丧失活动能力住在疗养院的还是马拉松运动员。在预防慢性疾病时不得不考虑这些不同。如果太迟开始或过早地用于低危患者（弊大于利），心血管预防有可能起不了多大作用。年龄是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，因为不断累积的细胞损伤经常合并心血管稳态机制的失代偿。幸运的是，传统的动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素有可能在老年人种得到逆转，如高胆固醇血症、高血压和肥胖。 因此，很难预测老年患者是否会从一级预防中获益。现今还没有使用冠脉钙化积分、颈动脉内膜中层厚度和遗传标志物作为预测超高龄老年人是否有可能从一级预防中获益的方法。部分研究发现血浆同型半胱氨酸或许和超高龄老年人 ASCVD 的风险相关。PROSPER 研究比较了安慰剂和普伐他汀对 70-82 岁患者的区别，同型半胱氨酸水平较高的患者在 3.2 年间预防 1 次冠脉事件的需治疗人数（NNT）为 14.8（95%CI，9.3-36.6），而低同型半胱氨酸水平患者的这一值则为 64.5（95% CI，21.4—无穷大）。 当对老年患者评估开始一级预防时，除了动脉粥样硬化性心血管疾病风险外，还需考虑到预期寿命和患者的总体健康状态。 预防治疗时 80 岁以上患者的特点：
8、骨骼肌功能、疼痛和认知不良反应（不局限于他汀）在老年人中可能更严重，因为这些因素有可能引起活动减少、肌肉萎缩以及跌倒。 二、高胆固醇血症 1. 对动脉粥样硬化性心血管疾病的作用 血清胆固醇水平和动脉粥样硬化性心血管疾病风险有明确的相关关系。当总胆固醇水超过 200mg/dL（5.2 mmol/L）时为高胆固醇血症，对应的 LDL-C 为 115mg/dL（3.0 mmol/L），但许多临床医生认为二级预防时 LDL-C 的目标值应低于 100mg/dL（2.5 mmol/L）甚至低于 70mg/dL（1.8 mmol/L）。 尽管低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高水平的甘油三酯与年轻和老年患者的 ASCVD 风险有关，但二者的药物治疗尚无目标值。LDL-C 仍然是动脉粥样硬化进展的主要驱动（诱发）因素。当 LDL-C 水平低于 100mg/dL（2.5 mmol/L）时，他汀类药物可以诱导动脉粥样硬化斑块逆转。无证据证明现有治疗可以大幅度降低 LDL-C。 联合使用他汀和 PCSK9 抗体（如 evolocumab、alirocumab、bococicumab）或许可以使 LDL-C 降低 84%，使其低于 50mg/dL（1.3mmol/L），在该研究为期 12 个月的进程中，未发现极低的 LDL-C 水平与任何特定的有害作用有关。 除了受到 LDL-C 的影响外，急性心肌梗死、卒中等 ASCVD 事件同样也受到吸烟、高血压和糖尿病等其它危险因素的影响。因此，除了治疗高胆固醇血症外还需要考虑到总体的 ASCVD 风险。 2. 老年患者的“胆固醇悖论” 通常情况下，较高的血清胆固醇水平与中年或早期老年患者的 ASCVD 风险（特别是冠心病）增加有关。但这种关系在老年患者中可能不太明显甚至颠倒，由于出现虚弱或癌症等伴随疾病，老年患者的胆固醇水平可能出现下降。低胆固醇水平与老年患者死亡率明显增加的关系或许和许多因素有关，如胆固醇代谢的改变、营养不良、虚弱以及慢性疾病导致的多方面受损（生物学、功能、心理、社会等方面），从而可同时降低胆固醇并增加死亡风险。 对平均年龄 79.2 岁患者的 5 年随访发现，在校正慢性疾病状态后，胆固醇水平和冠心病死亡风险增加的正相关关系得以恢复。与较年轻的患者相比，尽管与胆固醇水平相关风险的相对差异随着年龄的增加而减少，但胆固醇水平对冠心病死亡的绝对影响随着年龄的增大而变得更大。一项对 61 项观察性研究共 892337 例无血管疾病患者平均随访 13 年的 Meta 分析显示，总胆固醇水平每升高 38.6 mg/dL（1-mmol/L），80-89 岁人群每年的冠心病死亡率是 40-49 岁人群的 10 倍以上。 胆固醇水平和超高龄患者死亡率的混乱关系使得这部分高胆固醇血症患者药物治疗的获益出现不确定性。STRAEE 试验作为一项为期 5 年的大型一级预防随机试验，拟定在 12000 例 70 岁以上健康老年人中比较阿托伐他汀（40mg）和安慰剂，主要终点为全因死亡率或永久住所内护理。在试验结果出来前，超高龄患者降胆固醇药物的选择必须依据于观察性研究和年轻患者随机对照研究的外推。 3. 超高龄高胆固醇血症患者的治疗—来自他汀试验的证据 近期，以人群为基础的调查显示，开始服用他汀作为一级预防的 80 岁超高龄老人越来越多。一项美国调查发现，80-84 岁人群的服用的比例达 29%，这一数字在 85-89 岁人群和 90 岁人群的比例分别为 24% 和 14%。尽管治疗通常开始较迟，但与未服用他汀的患者相比，服用他汀的最年长患者的动脉将会出现长期的甚至有可能不可逆转的“胆固醇负担”，而这部分患者的死亡和心血管疾病危险因素也不得不考虑。 由于尚无随机对照研究评估从 80 岁开始服用他汀对临床结局的影响，相关的结局只能从 80 岁以下人群中估计而来。高胆固醇血症获益的证据主要来自有关他汀类药物的大型随机对照试验，他汀类药物可使 LDL-C 水平降低 33%-58%。 一项大型的 Meta 分析显示 LDL-C 降低可使动脉粥样硬化性心血管疾病事件明显降低，LDL-C 每降低 38.6-mg/dL（1-mmol/L），主要 ASCVD 事件每年发生率就减少超过 20%，全因死亡减少 10%。动脉粥样硬化性心血管疾病的相对降低在所有预处理的 LDL-C 水平相似，且在不同亚组患者中均有下降，不管是男性还是女性、不同年龄或糖尿病与否等。部分随机对照试验纳入了基线期 75-80 岁的亚组患者，如 PROSPER 试验所有参与者基线期年龄为 70-82 岁。 由于随机对照试验显示他汀治疗可降低 75-80 岁患者的动脉粥样硬化性心血管疾病事件事件，ACC/AHA 指南支持既往服用并且可耐受他汀的 75 岁以上人群继续服用他汀类药物。基于同样的证据，指南同样支持 75-82 岁的临床动脉粥样硬化性心血管疾病患者开始中等强度他汀治疗，如阿托伐他汀 10-20mg；氟伐他汀 80mg；洛伐他汀 40mg；匹伐他汀 2-4mg；普伐他汀 40mg；瑞舒伐他汀 5-10mg；辛伐他汀 20-40mg。 以上所列的药物类别和剂量均得到美国食品药品监督管理局的批准，但均未得到随机对照试验的验证。对于 75 岁以上无临床动脉粥样硬化性心血管疾病的老年人，服用他汀前必须考虑到其它的因素。 观察性研究和随机对照研究中纳入老年人的基线期上限年龄为 82 岁，这些研究均显示，他汀类药物作为 80 岁以上动脉粥样硬化性心血管疾病患者的二级预防有获益。这些研究证据或许可以应用到糖尿病患者中，但他汀类药物作为超高龄糖尿病患者的一级预防是否有获益仍然未知，而相关的推荐也是基于部分观察性研究、专家意见和患者的个人选择。 除了需要考虑患者的选择权外，我们还要考虑到预期寿命、治疗后获益的时间滞后、生物学年龄（几乎与虚弱程度等效）、认知减退、伴随疾病、同时服用的其它多种药物以及老年人他汀治疗的特定安全隐患。 4. 虚弱的作用 尽管虚弱缺乏统一的定义，但它被认为是一种老年症候群，主要特征为生理储备下降、易受轻微应激或事件影响，临床上主要表现为脆弱、迟钝、力竭、活动减少及萎缩等。虚弱在老年人中很常见，这一比例在 70 岁以上老年人中占 10%，而且随着年龄的增加稳步上升。虚弱使人更容易出现药物副作用，而且有可能降低治疗效果。 例如，80 岁以上的强健患者接受降压治疗可以减少死亡率和心血管疾病，但虚弱老人则未观察到这种获益。一项观察性研究显示，70 岁以上无动脉粥样硬化性心血管疾病的虚弱老人接受他汀治疗后死亡率并未下降。观察性研究得出的结果与随机对照试验得出的结果相差无几，例如，随机试验发现晚期心力衰竭的患者并不能从他汀治疗中获益。当然，部分研究也发现他汀类药物对虚弱人群有治疗获益，如在家护理的老年人、伴随多种疾病或超高龄老人。 5. 他汀类药物对老年人的不良反应 他汀治疗时潜在的不良反应不得不考虑到。通常情况下，对 80 岁以下人群的随机对照试验显示，他汀类药物是安全且耐受良好的，同样，65-80 岁人群接受强效他汀也是安全且耐受良好的。然而，伴随多种疾病或使用多种药物的虚弱人群更容易出现药物副作用和相互作用。由于肝肾功能下降有或有其它严重疾病的患者经常被排除在随机对照试验之外，他汀不良事件在这部分人群中的发生情况仍不清楚。严重的不良事件在临床实践中可能比观察性对照研究更常见。对晚期心力衰竭、终末期肾脏病和痴呆等脆弱患者的随机对照研究发现，他汀治疗出现的副作用很少。 他汀类药物明确的不良反应包括肌毒性、对肝酶的影响以及对糖尿病风险的影响。近期有报道发现使用他汀类药物出现后认知和神经症状，但并无一致证据支持他汀类药物和这些问题有因果关系。 对老年患者来说，他汀类药物的肌肉相关影响非常重要，从肌肉疼痛不伴肌酶升高到横纹肌溶解，但他汀类药物出现致命的毒性很罕见。对 26 项随机试验共 17 万例参与者的分析发现，肌病（出现症状及肌酸激酶大于 10 倍上限）和横纹肌溶解的发生率分别为 11/100000 人年和 3.4/100000 人年；其它如肌痛、抽筋等不伴肌酶升高的较轻微症状常见，但是否和他汀类药物有真正的因果关系还不确定。 75-80 岁的年龄经常被列为肌病等不良反应的危险因素，但真实的证据经常不一致且有可能受到老年人较少进行体力活动的影响。他汀类药物对老年人肌肉的不良反应以及总体脆弱性的增加正受到越来越多人的关注，他汀治疗可促进肌肉衰减并且有可能导致虚弱、跌倒和易患病，特别是对在家护理的老年人。 部分对平均年龄 70 岁参与者的回顾性研究并未观察到上述并发症，但大部分研究均未纳入基线期 80 岁以上或护理院中虚弱的参与者，而这部分人正受到极大的关注。根据对社区居住老年人研究的现有证据，我们可以得出的一般性结论是：他汀治疗对虚弱或身体功能通常无恶化作用。从个体水平来说，特别是对已经出现虚弱或复印多种药物的患者，很重要的是需要密切随访出现可能的不良反应并警惕出现药物相互作用、脱水和伴随疾病等升高不良反应风险的情况出现。 其它的注意事项有肝脏转氨酶升高，通常减药或撤药后可得到缓解，甚至有可能自发出现正常。老年人中他汀相关糖尿病的临床意义尚不明确，这部分人群或许没有足够的生存时间出现微血管并发症。 由于老年人经常服用多种药物，药物相互作用的风险也较高，而这种风险在服用需要细胞色素酶 P450 3A4（CYP3A4）代谢的亲脂性他汀患者中更高，如阿托伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀，在这一方面也需要对不良反应进行监测。 6.80 岁以上高胆固醇血症患者的治疗 很重要的一点是，要考虑到高胆固醇血症可能的继发性原因，这在老年人中可能与肝脏或肾脏疾病、甲状腺功能减退（老年人中最重要）或使用非典型抗精神病药物（氯氮平、奥氮平、利培酮）有关。非药物治疗也应该考虑以降低总体风险，如戒烟、限盐、避免肥胖及增加体力活动等。 此外，还要认识到对生活质量、个人或文化偏好的影响。建议老年人少吃脂肪或红肉有可能加速肌肉衰减或虚弱。当饮食发生较大变化或计划减肥时，需要营养学家的参与。植物甾醇产品可降低小肠吸收胆固醇，可使血清胆固醇水平降低 10%-15%，这类产品应结合他汀治疗，但缺少相关研究结果。 7. 他汀类药物 在临床中使用事件超过 25 年后，他汀类药物价格便宜且已得到了广泛的研究。临床医师可以处方开具不同效力和不同药代动力学性质（亲水性或亲脂性、代谢、排泄、相互作用等）的他汀类药物。ACC/AHA 指南推荐 75 岁以上的动脉粥样硬化性心血管疾病患者使用中效他汀，而非强效他汀。 而对 75 岁以上无动脉粥样硬化性心血管疾病的老年人，相关指南并未推荐该如何初始他汀治疗，在这样的情况下，药物的选择需要个体化，最好选择低—中高等效力他汀治疗，如阿托伐他汀 10-20mg；氟伐他汀 80mg；洛伐他汀 40mg；匹伐他汀 2-4mg；普伐他汀 40mg；瑞舒伐他汀 5-10mg；辛伐他汀 20-40mg。 指南并未对特定年龄人群作出监测的推荐，尽管肌酶和血糖水平的测量水平阈值可以很低。无论接受何种他汀类药物，对所有老年人应密切关注虚弱的进展，如体重下降、活动减少。 他汀类药物还有多种与动脉粥样硬化性心血管疾病无关的治疗作用，如促进严重感染或创伤恢复、降低某些癌症的发病率（或促进恢复）、降低手术并发症等，但这些作用均未得到随机对照试验的验证支持。 8. 其它药物 治疗高胆固醇血症的非他汀类药包括抑制胆固醇吸收的依择麦布及抑制胆汁酸重吸收的树脂类药物。这些药物可以单独使用（特别对他汀不耐受患者）或与他汀类药物合用。贝特类药物或烟酸可用于合并高胆固醇血症和高甘油三酯血症的患者。由于缺少对 80 岁以上患者的相关研究，这些药物的潜在不良反应限制了其使用。 三、何时停止他汀治疗 1. 对生理和心理功能的不利影响 如果他汀治疗后出现损害生活质量的不良反应，且这种副作用不能通过减少剂量或更换他汀种类控制的话，这时必须要考虑到停止他汀治疗。但 75 岁以上患者在出现不良反应后也有可能再次成功使用他汀类药物。 有可能导致严重不良反应的情况包括药物相互作用、过度复方用药、虚弱和伴随其它疾病等。需要指出的是，伴随疾病和虚弱并不是姑息治疗的适应症，同样也不是护理院老人姑息治疗的适应症。 因此，因为上述原因不使用他汀治疗并不合适。如果他汀治疗可以预防动脉粥样硬化性心血管疾病，老年人（即使是最脆弱的患者）的生活质量可以得到更好的保护。 2. 临终治疗过渡 老年人的治疗需要判断预期寿命，但并不总是直接判断。评估可通过在不同临床情况的老年人中验证过的计算工具或预测工具，如多维预测指数。推荐预防性治疗时还需要考虑到预期寿命，因为这关系到获益或有害出现的预期时间。对他汀治疗而言，出现获益的时间少于 2 年，这通常在 80 岁以上人群和新诊断阿尔茨海默病患者（4-12 年）的预期寿命之内。 如果只是姑息治疗或绝症的对症治疗，可以停止动脉粥样硬化性心血管疾病的预防性治疗，不论患者的时间年龄多大。姑息治疗的常见原因包括不可治愈的癌症、晚期心衰或肾衰、阿尔茨海默病晚期和晚期痴呆。这部分患者已经失去了对环境作出反应的能力，失去了说话的能力，最终失去控制活动的能力，相当于达到功能评估阶段得分的第七阶段。 一个由美国专家组成的共识小组认为，他汀类药物绝对不适合此类患者。有趣的是，对这类患者服用阿司匹林或维生素却没有相关共识。 四、对三名患者的推荐 需要区分接受他汀治疗后进入 80 岁的患者（开始治疗前的年龄得到随机对照试验证据的支持）和 80 岁后重新开始服用他汀的患者。在二级预防中，他汀治疗的获益大于严重不良事件风险。在一级预防开始治疗的选择中，需要考虑到患者有可能导致不良反应的特性（虚弱状态、伴随疾病和其它药物的使用）和生活质量。 决策共享在老年人的治疗中非常重要，老年人的喜好不一，部分患者希望延长寿命，预防梗死和卒中，从而有可能重视很小可能的获益；部分患者则认为避免治疗出现不良反应是最重要的。我们要确保患者能得到的结局并不是基于不切实际的期望（如“他汀是长生药”）或不良反应的错误信息（如“他汀导致痴呆”）。 对 89 岁的 S 先生而言，他汀治疗应该早 10-20 年开始。提前几个月开始他汀治疗不可能改善患者的临床状况，而对 S 先生而言，动脉粥样硬化性心血管疾病已到晚期，他汀治疗不可能有获益。 92 岁的 J 先生应继续他汀治疗，除非出现难以应对的不良反应或临床状况恶化到需要开始姑息治疗。 86 岁的 S 小姐已经接近可以停止他汀治疗的阶段，但目前来说，尽管患有阿尔茨海默病，她的 1 年死亡率只有 3.6%（老年人估算预后工具），所以合理的做法是继续他汀治疗，因为他汀治疗的获益还在预期寿命内。 五、总语 80 岁以上人群占据患者的比例越来越大，这部分患者出现高胆固醇血症和心血管疾病风险非常普遍。 高风险人群高胆固醇血症的治疗（通常是他汀类药物）应从 80 岁之前开始。 超高龄老人是一个在临床上和功能上多元化的群体。 超高龄老人的他汀治疗应该个体化，因为缺少高质量的证据支持。 编辑： 天山 |
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