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病历摘要 患者, 男性,26 岁。以“高血压、低血钾 14 年, 胸闷、心悸 5 年”入院。患者于 12 岁时曾发生下蹲后不能站起, 当时未予重视。14 岁时常规体检发现高血压 (165/100 mmHg), 低钾血症 (具体血钾数值不详), 当时无视物模糊感, 无胸闷心悸, 无头昏、头痛, 无手足麻木、无力, 无恶心、呕吐, 无水肿等不适。患者在当地医院就诊, 肾上腺影像学检查未见异常。遂给予口服药物降血压, 氯化钾片补钾治疗, 血压控制不佳, 复查血钾为 2.4 mmol/L。当时患者对此并未给予足够重视, 多次随访血压、血钾均未恢复正常。患者 19 岁时, 劳累后出现胸闷、全身麻木及乏力, 未予特殊治疗症状自行缓解。患者 21 岁时因上述症状仍反复发作, 且逐渐加重, 再次到当地医院就诊, 肾上腺影像学检查依旧未有异常发现, 以尼群地平片降血压, 血压较前下降, 一般为 140/90 mmHg 左右。近年来, 血钾持续处于低值, 患者时常有腰酸, 反复出现胸闷、全身麻木及乏力, 伴有夜尿增多, 每晚 2~3 次。至我院门诊就诊。血压 144/92 mmHg, 血清钾 2.71 mmol/L,CO2 结合力 36.4 mmol/L。 患者否认长期接触毒物,14 岁开始遗精。已婚, 性生活满意。家族中没有具有高血压和低血钾症状的病人。其父母均体健, 否认高血压病史。 入院体检: 右肱动脉血压:134/90 mmHg, 左肱动脉血压 146/92 mmHg, 右腘动脉血压 188/100 mmHg, 左腘动脉血压 192/100 mmHg。心界向左下扩大, 心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音, 主动脉径路未闻及杂音, 双侧肾动脉听诊未及杂音。浅表动脉搏动均两侧对称。眼底镜检查发现有动脉硬化的表现, 为动脉硬化 2 级。双侧腱反射对称, 但膝反射稍下降。 实验室检查: 1. 血、尿同步电解质: 血钠 142.4 mmol/L(正常 130.0~147.0 mmol/L), 同步尿钠 68.3 mmol/24h(137.0~257.0 mmol/24h); 血钾 2.64 mmol/L(3.50~5.10 mmol/L), 同步尿钾 36.6 mmol/24h(36.0~90.0 mmol/24h); 血氯 96.7 mmol/L(95.0~108.0 mmol/L); 同步尿氯 37.1 mmol/24h(170.0~250.0 mmol/24h)。 2. 血 pH 7.433; 同步尿可滴定酸检查: 尿 pH 6.34(正常 5.1~6.5)。碳酸氢根 2.70 mEq/L(正常 0.64~13.6 mEq/L), 可滴定酸 38.34 mEq/L(9.15~30.7 mEq/L), 铵根离子 61.83 mEq/L(28.8~60.2 mEq/L)。 3. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS): 肾素基础:0.01 ng/ml·h(正常 0.1~5.5 ng/ml·h), 激发:0.15 ng/ml·h(0.73~17.4 ng/ml·h); 醛固酮基础:33.5 pg/ml(29.4~161.5 pg/ml), 激发:46.9 pg/ml(38.1~313.3 pg/ml)。尿醛固酮:0.80 μg/24h(2.25~21.4 μg/24h)。 4. 其他排除性诊断实验室检查: 甲氧基肾上腺素 54.9 pg/ml(正常 14.O~90.0 pg/ml), 间羟去甲肾上腺素 115.3 pg/ml(19.0~121.0 pg/ml); 午夜血浆皮质醇 0.97 g/dl, 超敏促甲状腺素 1.666 IU/ml(0.35~4.94 IU/ml)。 对该患者 SCNN1B 和 SCNN1G 两个基因进行测序, 发现上皮细胞钠通道 B 亚单位的编码基因 SCNN1B 第 616 号密码子发生 CCC-CTC 杂合错义突变, 使编码氨基酸由原来的脯氨酸 (Pro) 变为亮氨酸(Leu)。 分子生物学水平诊断：Liddle 综合征 治疗与随访: 建议患者低钠饮食。口服氨苯蝶啶 150 mg/d, 补钾治疗 1 周后复查血钾浓度。并监测血压。同时予以硝苯地平控释片 40 mg/d 控制血压。出院 1 周以后电话随访: 血钾 3.9 mmol/L。血压 126/88 mmHg, 建议停补钾。3 个月后再度电话随访: 血钾 3.7 mmol/L, 血压 122/78 mmHg, 无主诉低血钾和高血压症状。建议病人家属进行血、尿生化检查以及血压测定, 必要时行基因学检查。 病例讨论 在门诊病人中, 多数低血钾患者无需住院检查。但是对于合并高血压、反复多次发生低血钾症状、补钾治疗疗效不佳或血钾 <3.0 mmol/L 的病人应该建议住院检查治疗。有学者认为 10%~40% 的低血钾病人可能与排钾利尿剂的使用有关。在住院病人中, 低钾血症发病率约占 20%, 多数都是一过性的低血钾, 以外科胃肠道手术病人术后禁食、造瘘、反复呕吐、腹泻等消化道失钾和药物引起为最常见, 短期补钾治疗有效; 另外许多药物可以引起低血钾, 例如排钾利尿剂、β受体激动剂、某些抗生素等等; 其他的可为内分泌或肾脏疾病造成的尿路失钾或细胞内外分布异常等原因引起。在首诊遇到低血钾病人, 除低血钾本身外, 注意其伴随症状亦非常重要。低血钾可以包含有许多症状, 主要取决于血钾浓度、低血钾持续时间、下降速度和病人的耐受性等, 多数病人并没有临床表现或仅有全身乏力、劳累感或便秘等不典型症状。如果血钾 <2.5 mmol/L。则可能会有肌肉疼痛; 血钾 <2.0 mmol/L 则可以有上行性的肌麻痹, 甚至心律紊乱、呼吸肌麻痹等致命的改变。 该患者生化检查显示低血钾, 但临床表现不明显, 又同时存在高血压, 使得胸闷、心悸症状难以肯定归结到二者之一, 给诊断造成一定困难。通过病史询问, 基本排除钾的消化道流失和药物导致低血钾的可能。我们首先考虑低血钾的原因为尿路失钾, 尽管夜尿增多暗示了肾小管的病变, 但缺乏更多的支持肾小管酸中毒的临床证据。对于幼年起病的病人要注意先天性或遗传性疾病。患者四肢血压的结果不支持高血压为血管性的, 如腹主动脉狭窄或多发性大动脉炎。眼底的检查表示患者的高血压不是新发病, 尽管不能确切排除嗜铬细胞瘤的存在, 但至少不把它作为首先考虑的疾病。膝反射减退与低血钾是一致的。体检并没有发现皮质醇增多症和酸中毒的临床表现。另外, 正常的甲状腺和心率也不支持甲状腺机能亢进性周期性麻痹。生化检查中该患者血、尿同步电解质的结果提示患者存在尿路失钾, 并且同时伴有钠潴留, 即该患者的低血钾与高血压可能是相关的; 血气分析结果结合尿可滴定酸的检查提示肾小管酸中毒的依据不足, 碱性尿是低血钾的结果。那么, 这例患者可能的疾病为 RAAS 激活类疾病 (原发性醛固酮增多症、肾素瘤、肾动脉狭窄);RAAS 抑制类疾病: 假性醛固酮增多症 (Liddle 综合征)、11β羟类固醇脱氢酶缺乏症、库兴综合征。通过肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮的结果可以看出, 这例患者的 RAAS 系统是受抑制的。在临床上鉴别 11β羟类固醇脱氢酶缺乏症与 Liddle 综合征是比较困难的。但是利用现有的分子生物学检测方法, 抽取、分离患者的血液淋巴细胞 DNA, 对该患者进行 SCNN1B 和 SCNN1G2 个基因全部已知突变所在外显子的筛查, 测序发现其上皮细胞钠通道 B 亚单位的编码基因 SCNN1B 第 616 号密码子发生 CCC-CTC 杂合错义突变, 使编码氨基酸由原来的 Pro 变为 Leu, 此突变国际上已有报道。亚单位的编码基因 SCNN1G 未检测到任何突变。从分子水平证实该患者是 Liddle 综合征。Liddle 综合征是常染色体显性遗传病, 该病自 1963 年被发现以来, 至今世界各国均有报道。多以家系为主, 该患者主诉无家族内类似疾病, 所以要建议其父母进行生化检测。 我们在对该患者的诊治过程中, 从门诊开始就非常规范的根据患者的临床表现入手, 经过设计的诊断步骤, 大大缩短了诊断的时间 (患者住院时间仅 5 天), 并且运用了基因诊断的方法, 从而完全解释了病变的全过程, 并最终明确了诊断。本病是一种盐敏感性高血压, 由于肾远曲小管上皮钠离子通道异常, 使肾脏钠离子重吸收增加所致, 因此联合用氨苯蝶啶加噻嗪类利尿剂能协同排钠, 降低血压。同样在用氨苯蝶啶期间强调同时给予低钠饮食也是重要的。从随访的结果来看, 低钠饮食和氨苯蝶啶治疗是有效的。我们可以看到, 该患者最终的诊断, 并不依靠影像学检查手段, 无需复杂的 CT 或 MRI 的检查。 长期高血压和低血钾的后果是动脉硬化和低钾性肾病, 两者的共同作用会加速患者肾功能的进行性恶化。早期诊断对这些病人是有利的, 我院高血压科曾经报告 l 例 Liddle 综合征的家系, 该家系中的 2 例患者由于长期未明确诊断, 血压控制不佳导致卒中。所以对于一个少年起病合并低血钾的高血压病人, 应该全面考虑, 合理安排生化检查, 及时诊断并积极治疗。 |
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