|
帕金森病 (Park inson disease, PD) 是一种慢性进行性疾病, 最主要的化学病理为黑质神经元死亡, 其致密部不能合成多巴胺 (dopam ine, DA) , 而致纹状体中乙酰胆碱(acetylcholine, A ch) 与 DA 的功能失去平衡而发病。理想的治疗应该阻止或延缓疾病进展, 尽可能控制症状, 同时不良反应最小。20 世纪 60 年代引入左旋多巴治疗 PD 取得显著性症状改善以来, 近年已经开发了多种药物用于治疗 PD, 包括单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚 O- 甲基转移酶抑制剂、谷氨酰胺释放抑制剂等。不过, 左旋多巴 / 外周多巴胺脱羧酶抑制剂 (L-dopa /PDI) 疗法仍是 PD 的对症治疗的最佳选择, 通常可以满意地控制症状长达 6 年左右或者更长时间, 随后症状进行性发展。很多因素可以影响疾病的长期预后, 包括选择何种药物、何时用药、剂量和用药次序等。本文我们先讨论帕金森病早期的临床特征, 然后根据循证医学的观点有关证据, 提出帕金森病早期的治疗策略。 1. 帕金森病早期的临床特征 帕金森病的三主征为运动过缓、肌强直和静止性震颤。在疾病早期, 这些表现并不是很明显。随着疾病进展, 病人一般从单侧开始症状逐渐显著。疾病早期的常见表现有行走时上肢摆动减少, 步态不对称, 灵活性降低, 约 75% 病例出现静止性震颤。提示本病的早期体征有眨眼动作的减少, 面部表情的缺乏, 各种动作的减少与姿势反射的障碍。性格、说话方式以及书写方面的改变可能预示 PD 的开始。肌张力障碍也是早期的表现之一, 特别是青年起病的患者。在疾病早期, 抑郁和焦虑常见, 甚至可在出现运动症状之前发生, 对病人的生活质量有显著影响。不同程度的自主神经症状也很常见, 便秘是表现之一。 2. 帕金森病早期的诊断要点 临床诊断依靠症状、体征等临床表现, 有下列三项以上者应考虑 PD: ①起病: 一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤; ②明显的单侧分布起病形式;③铅管样或齿轮样强直, 伴有面部、躯干或肢体的运动减少, 姿势反射异常等;④L- dopa 治疗 2 个月内反应良好 (改善 25% 以上)。 最常与帕金森病发生混淆的是原发性震颤, 但原发性震颤的病人面部表情正常, 动作的速度也正常, 而且无步态障碍, 原发性震颤是动作性震颤, 不是在帕金森病中最常见的静止性震颤。与其他继发性帕金森综合征的鉴别可从病史和体征方面进行。 3. 帕金森病早期的治疗 3. 1 非药物治疗 鼓励病人多做主动运动, 多参加社会活动, 以防止过早衰退。饮食方面: 早、中餐以碳水化合物为主, 晚上以蛋白质为主。 3. 2 药物治疗 3. 2. 1 我们先讨论有关帕金森病药物治疗的几个问题。 3. 2. 1. 1 司来吉兰 (Seleg iline) 是否有神经保护作用而延缓 PD 的自然进展? 已有的临床资料肯定在早期帕金森病人, 司来吉兰能够延迟 9~ 12 个月才需要用 L-dopa /PDI。实验资料和临床试验表明司来吉兰有神经保护作用。 3. 2. 1. 2 节省 L-dopa 用量是否有利? 在 PD 的对症治疗中 L-dopa 有良效, 但并不能排除其加速神经元变性的可能性, 实际上, 良好的对症疗效有可能掩盖其对长期预后的不利影响; 现有证据表明 L-dopa 可能加速疾病进展, 引起症状波动及运动障碍, 因而节省 L-dopa 用量可能是必要的。 3. 2. 1. 3 多巴胺受体激动剂是否具有神经保护作用? 溴隐停可清除自由基, 如羟自由基和超氧自由基, 并能抑制脂质过氧化, 具有强大的抗氧化作用, 比维生素 E 和维生素 C 均显著。用溴隐停预处理小鼠后, 可使其完全免受 6- 羟多巴胺的神经毒性作用。培高立特能增加超氧化物歧化酶活性, 有助于保护神经元。除这些直接的抗氧化作用以外, 受体激动剂刺激 D-2 自身受体, 减少神经元的放电率 (firing rate), 减低内源性多巴胺转化, 从而减少自由基的产生。Felton 等证实培高立特可以减少大鼠与年龄老化有关的多巴胺神经元丧失: 给大鼠喂食培高立特 26 个月, 实验组动物黑质纹状体神经元数目减少 3.5%, 而对照组减少 26. 8% (P < 0. 01), 究竟哪种机制起主要作用尚不清楚。 对以上证据的分析有助于提出帕金森病药物治疗的合理策略。 3. 2. 2 药物治疗基本原则 详细评估每一病人的症状体征及其对生活的影响, 以决定治疗的目标。开始任何一种治疗前必须考虑其利弊。根据疾病需要逐渐调节药物剂量。对症治疗药物均从小剂量开始, 缓慢增加, 以降低不良反应发生。每次只调节一种药物, 最佳剂量是使病人有足够生理功能的最低剂量。 4. 帕金森病早期的药物治疗策略 年轻病人早期治疗时应强调其长期效果。这些病人预期病程较长, 常出现疾病进展所致的慢性残疾, 更易发生症状波动及运动障碍。对于老年病人, 预期病程较短, 重点在于短期提供足够的症状改善, 而药物不良反应尽可能最小。根据理论推测、基础科学、动物模型研究的结果, 结合现有的临床试验, 本文提出帕金森病早期的治疗策略。 如果某种药物对 PD 病人具有神经保护作用, 那么一旦 PD 诊断确立就该使用。本文讨论了司来吉兰可能具有神经保护作用。病人越年轻, 越有必要尽早干预减缓疾病进展, 因而越有必要诊断确立时即开始使用司来吉兰。 诊断明确后, 通常在病人出现功能残疾时才予以对症治疗, 主要原因是 L-dopa /PD I 长期治疗可能有不利影响。根据病人临床表现决定选用何种药物。如果主要为震颤, 开始可用抗胆碱能药物, 将近 50% 的病人震颤可有良好控制。但不能改善运动缓慢或肌强直。若一种抗胆碱能药物疗效欠佳, 可试用其他同类药物。其对认知方面的不利影响相对常见, 如意识模糊、幻觉等, 尤其是老年病人。 若症状主要为运动过缓、强直、步态异常, 可选用多巴胺能药物 (受体激动剂、L-dopa /PDI)。小量开始, 逐渐加量。对约 50% 的病人震颤也有良效, 服用后若运动过缓、强直减轻但震颤持续, 可加用一种抗胆碱能药物。 建议起始时单独用受体激动剂, 在 6~ 18 个月或更长时间其疗效同 L-dopa /PD I 相当, 当其难以控制症状时加用 L-dopa /PD I。此种方案发生症状波动及运动障碍的几率要低, 也可减少 L-dopa /PDI 用量。对于痴呆病人或预期寿命较短的老年病人, 受体激动剂治疗易出现不良反应, 可直接选用 L-dopa /PDI。通常推荐 65 岁以下病人起始用受体激动剂, 70 岁以上直接选用 L-dopa /PDI, 65~ 70 岁之间根据病人的一般健康状况和认知情况决定。 有理由推荐诊断明确后尽早使用多巴胺能受体激动剂, 尤其是年轻病人。越来越多证据表明受体激动剂有神经保护作用, 并且没有证据提示其有长期不利影响。低剂量开始, 缓慢加量, 直至症状控制或出现不能忍受的不良反应。最常见为恶心、体位性低血压、幻觉和失眠。餐后用药可减轻恶心, 必要时先服用胃复安。 L-dopa /PDI 控释片服用方便, 同普通片相比病人日常生活长期改善更明显。根据需要调节用量, L-dopa 剂量为 400~ 600mg /d 时大部分病人在 3~ 5 年或更长时间症状控制良好。应避免为了完全控制症状而采用更大剂量。餐后用药可减轻恶心, 如果症状严重必要时亦可先服用胃复安。 服用 L-dopa /PDI 后, 大部分病人在数周内运动过缓和强直有明显减轻, 若改善不明显, 应仔细分析其原因。可能存在药物选择不当, L-dopa 剂量过低或诊断错误。病人常因震颤没有减轻而认为 L-dopa /PDI 无效, 实际上 L-dopa /PDI 仅对约 50% 的病人震颤有效。对于有显著运动过缓和强直症状而 L-dopa /PDI 不能使之改善的病人可能为 PD 以外的不典型帕金森综合征。 COMT 抑制剂可降低外周 L-dopa 代谢而延长其半衰期, 减少 L-dopa 浓度波动, 增加及延长 L-dopa /PD I 疗效, 改善病人运动功能, 减少 L-dopa /PDI 剂量。通常其耐受性较好。早期使用是否可以改善病人长期预后尚不清楚。 若患者震颤严重, 但对标准药物 (L-dopa /PDI、抗胆碱能药物) 无反应, 可以使用氯氮平, 为了减少急性不良反应宜小剂量开始(< 12. 5mg /d), 因有可能引起粒细胞缺乏需每周检查血细胞计数。 |
|
|
