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1957 年 Isaacs 和 Lindenmann 发现一组可干扰病毒复制、抑制其增殖的糖蛋白，将其命名为干扰素。研究发现干扰素除抗病毒作用外还具有多种免疫调节功能。自 1986 年第 1 个南基因 T 程生产的干扰素 -α-2a 上市以来，不同类型的干扰素制剂已广泛用于血液系统肿瘤、神经系统疾病和病毒感染等多种疾病，而干扰素所致的不良反应也得到更多关注。除常见的流感样症状、血细胞减少、脱发、认知障碍和行为异常外，亦有少数严重危及生命的不良反应见诸报道，如肝功能衰竭、严重骨髓抑制等。 近年来各种继发于干扰素治疗的结缔组织病（connective tissue diseases，CTDs）相继报道，本文即对干扰素诱发 CTDs 的种类、发病机制及临床诊治等方面进行综述，以期引起临床工作者的关注，并为诊治此类疾病提供借鉴。 1 干扰素诱发 CTDs 的免疫学机制 根据不同的来源、序列和活性，干扰素可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。 目前已发现的Ⅰ型干扰素包括α、β、ω、κ和ε。Ⅱ型干扰素的唯一成员是干扰素 -γ，主要由 T 淋巴细胞、自然杀伤细胞等细胞产生，与特定受体结合，产生不同于 I 型干扰素的生物学作用。近年来新发现了 3 种干扰素 -λ分子，称为Ⅲ型干扰素。现在应用于临床的主要是前两型干扰素，已上市的干扰素 -α制剂主要有普通干扰素 -α，复合干扰素和长效制剂聚乙二醇化（PEG）干扰素 -α。PEG- 干扰素α-2a 和 PEG- 干扰素α-2b 是月前治疗病毒性肝炎最常应用的药物。已上市的干扰素 -β制剂种类较少，在治疗病毒性肝炎方面应用还比较局限，临床主要用于部分多发性硬化症患者。干扰素 -γ主要是气雾剂，应用于呼吸道合胞病毒引起的炎症性疾病。 Ⅰ型和Ⅱ型干扰素均需与相应受体结合，通过激活 JAKs 或 TYK 激酶，使 STAT 蛋白磷酸化，随之作为转录因子进入细胞核，从而上调一系列靶基因的表达，但Ⅰ型和Ⅱ型干扰素的受体不同，经由不同信号通路发挥不同的生物学效应。Ⅱ型干扰素受体由 2 个亚单位组成，通过二聚化的 STAT 蛋白与干扰素调节因子（IRF）-9 组成的转录因子，即干扰素刺激性基因因子 3（ISCF3）调节靶基因表达；Ⅱ型干扰素（即干扰素 -γ）受体是由 2 条干扰素 -γR1 链和 2 条干扰素 -γR2 链组成的四聚体，通过 STAT1 二聚物形成的干扰素 -γ激活因子（GAF）调控其他的靶基因表达。 干扰素在人体固有免疫和获得性免疫中起重要的调节作用。Ⅰ型干扰素可以诱导自然杀伤细胞、细胞毒 T 细胞及巨噬细胞活化，促进树突状细胞（DCs）成熟，促进记忆性 T 细胞增殖，防止 T 细胞凋亡，刺激自身反应性 T 细胞活化，促进 B 细胞产生自身抗体。这些自身抗体与体内凋亡或坏死细胞内的核酸和蛋白结合形成免疫复合物，进一步与 DCs 表面的 FcRγ受体结合，成为内源性干扰素诱导因子，促进 DCs 产生新的干扰素，促使更多自身抗体生成，最终导致自身免疫疾病的发生。此外，Ⅰ型干扰素还可通过 JAK-Stat 信号传导途径，上调主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ和 MHC-Ⅱ及共刺激分子的表达，有研究表明 MHC-Ⅱ分子在非免疫细胞内的异常表达与多种自身免疫疾病发病有关。另外Ⅰ型干扰素还间接诱导其他免疫调节相关基因的转录和表达，与其他细胞因子共同调节机体的免疫反应。 Ⅱ型干扰素可促进 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞分化，调节各种免疫细胞中 MHC-Ⅱ分子的表达，促进 MHC-Ⅰ分子的转录，还可以通过调节整联蛋白和趋化因子受体等细胞表面分子的表达，调控 T 细胞及中性粒细胞的功能。 此外，患者具有的遗传背景也可能是干扰素 -CTDs 致病机制中的重要因素。多项临床研究显示在接受同等或近似剂量干扰素治疗的患者中，只有部分人发生 CTDs，且无明显剂量一 - 应关系，换言之只有部分人群对干扰素易感。易感人群中有部分患者治疗前虽无 CTDs 症状，但血清中已存在自身抗体，这似乎可以作为其遗传易感性的佐证。近年来有大量关于寻找 CTDs 相关基因位点的研究，例如已报道的系统性红斑狼疮（SLE）相关基因有人类白细胞抗原（HLA）-DRB1、DQB1、FcγR2A、PTPN22 和 IRF-5 基因，其他 CTDs 也有类似的遗传学研究。研究者认为携带有这些易患基因的人群在应用干扰素后更易诱发出 CTDs。 总体说来，目前干扰素诱发 CTDs 的致病机制尚未阐明，不断有新的理论假说提出，还需进一步探索和证实。 2 干扰素诱发的血清学异常 如上所述，多数学者认为干扰素的免疫调节作用会诱发机体产生自身抗体，加速自身免疫病患者的病情进展，使亚临床状态的自身免疫病发展至临床状态，或是诱发新的自身免疫病。 Okanoue 等研究了 677 例接受干扰素 -α治疗 22 周的慢性丙型肝炎患者，治疗后 39.1% 的患者原有的抗核抗体滴度升高，27.6% 的患者原有的抗双链 DNA 抗体滴度升高，但仅 5 例出现确诊的结缔组织病。在另一项类似的前瞻性研究中，44 例患者在干扰素治疗后，其中 6 例（75%）原有自身抗体滴度升高；22 例（61%）自身抗体由阴性转为阳性，但这些患者并未出现 CTDs 相关症状。Sacchi 等也报道了一项 581 例慢性髓性白血病（CML）患者的队列研究，在接受干扰素治疗后，仅 2% 的患者发生 CTDs。 由此可见，干扰素诱发的自身抗体新发或原有滴度升高并不少见，但有临床诊疗意义的 CTDs 发生率并不高。换言之，干扰素可以引起临床意义不明的自身抗体产生，也可以诱发有临床诊治意义的 CTDs，但后者的发生率远远低于前者。 3 干扰素诱发的 CTDs 相比于干扰素的其他不良反应，干扰素诱发的 CTDs 虽然较为罕见，但伴随干扰素的广泛应用，干扰素诱发的 SLE、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、混合性结缔组织病、肌炎、自身免疫性肝炎和白塞病等均见报道。 3.1 干扰素诱发的 SLE：SLE 是干扰素诱发的 CTDs 中最为常见的一种。1991 年 Schilling 等最先报道 1 例 CML 患者在接受干扰素治疗 45 个月后出现了 SLE 相关症状，包括颊部红斑和游走性关节痛，抗核抗体及抗双链 DNA 抗体阳性，伴有低补体血症、淋巴细胞减少及蛋白尿。该患者在终止干扰素治疗并应用糖皮质激素治疗后，上述症状好转，自身抗体滴度明显下降。此后出现了不少类似的病例报道。Niewold 和 Swedler 总结了 12 例干扰素 -α诱发 SLE 病例的临床与实验室特点。患者在开始干扰素 [（9～28）×106U/ 周 ] 治疗后 1～39 个月出现临床症状，包括关节、皮肤、肾脏及血液系统受累。12 例患者抗核抗体均为阳性（1：640～1：9270），6 例抗双链 DNA 抗体阳性，1 例抗 Sm 抗体阳性，1 例抗 SSA 抗体阳性。根据这些报道，学者们普遍认为干扰索相关 SLE 的人口学特征、临床表现、血清学检查甚至组织病理学特点都与原发性 SLE 相似，多数患者在停用干扰素及适当激素治疗后，数周至数月内临床症状明显好转，抗核抗体及其他特异性自身抗体滴度明显下降或消失。 干扰素诱发 SLE 的发病机制仍不清楚，但白 1970 年起已有多项研究显示 SLE 患者血清干扰素 -α水平升高，且与患者体内免疫复合物水平及 SLE 病情活动度密切相关。1999 年 Vallin 等发现 SLE 患者的血清有促进 DCs 分泌干扰素的作用。因此干扰素 -α很可能是 SLE 发病机制中的一个重要因素。除此之外，越来越多的研究表明以干扰素 -γ为代表的 Th1 细胞因子也参与了 SLE 的病理过程，干扰素 -γ诱导蛋白，尤其是干扰素诱导蛋白 10（IP-10），已成为 SLE 致病机制研究中的新焦点，目前认为 IP-10 通过刺激活化 T 淋巴细胞的定向迁移，介导 Th1 型免疫反应，导致靶器官的免疫损伤。 然而与干扰素 -α相比，干扰素 -γ诱发的 CTDs 鲜有报道，可能归因于后者的临床应用远不及前者广泛（临床主要用于慢性肉芽肿性疾病及部分多发性硬化患者）。 Klsus 和 Josef 曾在 1990 年报道 1 例 RA 患者，在应用干扰素 -γ（100μg3×/ 周）治疗后诱发 SLE。该患者在使用干扰素 -γ前即有抗双链 DNA 抗体阳性，故作者认为干扰素 -γ使原处于哑临床期的 SI.F 加速进展。在 2 项大规模多中心临床试验中，患者在使用干扰素 -γ（50μg/m2）后均无 CTDs 发生，且干扰素 -γ使用组与对照组抗核抗体水平差异无统计学意义。 3.2 干扰素诱发的 SSc：作为干扰素的不良反应，SSc 较 SLE 更为罕见，目前仅有 3 例报道。3 例患者均无个人及家族 CTDs 史，在开始干扰素 -α治疗 5～18 个月后出现 SSc 症状，包括雷诺现象、手指肿胀、皮肤硬化、肺间质病变、肾功能减退和食管运动功能障碍等，分别以雷诺现象或皮肤硬化为首发症状。血清学方面，1 例伴有新发高滴度抗核抗体，1 例原有抗核抗体滴度明显升高，2 例伴有 SSs 特异性抗体（抗 Scl-70 抗体和抗 PM-Scl 抗体）阳性。干扰素诱发的 SSc，其临床表现、实验室检查及病理学表现均与原发性 SSc 相似。前 2 例患者在终止干扰素治疗并应用激素及免疫抑制剂治疗后，6～12 个月内不仅皮肤症状消失，内脏病变也明显好转。 值得注意的是，第 3 例患者在干扰素停用 1 年后发病，在干扰素诱发的其他 CTDs 中也可见到这种在干扰素停药数月后发病的情况，而第 1 例患者的 SSc 病情在终止干扰素治疗后仍进行性加重，直至应用激素及免疫抑制剂治疗后才得到缓解。虽然其机制不清，但提爪临床医师在停用干扰素后应继续监测患者病情，必要时给予激素及免疫抑制剂治疗，在合并重要脏器损害的时候更是如此。第 2 例患者虽经激素治疗好转，但最终仍发展为局限型 SSc，说明药物诱发的 CTDs 有复发可能。 关于干扰素诱发 SSc 的机制仍不清楚，干扰素 -α可能参与其中，干扰素 -α不仅可以上调 MHC-Ⅱ抗原表达，还可上调成纤维细胞黏附分子的表达，后者在 SSc 中表达亢进，并对淋巴细胞和成纤维细胞起重要的调节作用。有不少体外实验证明干扰素 -α可抑制成纤维细胞产生胶原，因而干扰素 -α曾用于治疗 SSc。然而 1999 年的一项随机双肓对照临床试验中，35 例早期 SSc 患者（病程＜3 年）在接受干扰素 -α（13.5×106U/ 周）或安慰剂治疗后，干扰素组和安慰剂组的 Rodnan 皮肤硬化评分、皮肤活检所测Ⅰ型胶原分泌量及肺功能评估差异均无统计学意义，显示干扰素 -α对于 SSc 患者并不具有明显的治疗作用。 3.3 干扰素诱发的其他 CTDs：临床中干扰素诱发关节炎的病例并不少见，但确诊为 RA 者却极为罕见。尤其是丙型肝炎病毒感染使得类风湿因子对 RA 诊断的特异性降低，抗环瓜氨酸多肽抗体日可作为诊断补充依据。Izumi 等报道了 1 例慢性丙型肝炎患者，接受干扰素 -α（90μg/ 周）及利巴韦林治疗 24 周后病情缓解，但停药 2 个月后出现对称性腕、掌指关节肿痛伴晨僵，抗核抗体旱低滴度阳性，类风湿凶子呈阴性，抗环瓜氨酸多肽抗体呈高滴度阳性（1720U/ml），红细胞沉降率（ESR）36mm/1h，磁共振成像（MRI）提示掌骨侵蚀性改变，确诊为 RA，予甲氨蝶呤（6mg/ 周）及柳氮磺吡啶联合治疗后，关节症状好转。 目前也有少量关于干扰素诱发白塞病的报道，但较为罕见。Budak-Alpdogan 等报道了 2 例接受干扰素治疗的 CML 患者，在应用干扰素 -α4～5 个月后出现复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、关节炎及毛囊炎等，针刺反应均为阳性，确诊为白塞病。其中 1 例在停止干扰素治疗后 15d，关节炎症状完全消失，复用 1 个月后白塞病症状复发。 综上所述，比较干扰素诱发的 CTDs 与特发性 CTDs，除前者有明确的干扰素用药史外，两者在临床表现、血清学甚至病理学表现都极为相似。停用干扰素可使大多数患者症状改善或消除，但如有严重内脏损害应及时加用激素甚至免疫抑制剂治疗，大多数患者反应良好，但停止激素治疗后病情可能复发。因此，对于应用干扰素治疗的患者，应在治疗前、治疗中及治疗后密切监测，警惕干扰素诱发的 CTDs。
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