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终末期心力衰竭外科治疗的进展与思考

2014-11-17  水共山华

 心力衰竭是各种心血管病晚期的临床表现,发病率正随着人口老龄化的发展而显著上升。流行病学资料显示,目前全球心力衰竭患者已高达 2250 万人,且正以 200 万人的速度逐年递增。普通人群中心力衰竭总患病率为 2%~3%,在 70~80 岁老年人群中则为 10%~20%。尽管药物等内科治疗心力衰竭的方法有了很大进展,但部分重症病例仍无法改善,并于短期内死亡,称为终末期心力衰竭。我们回顾近代对终末期心力衰竭的外科治疗与研究进展,并就其相关问题进行探讨。

心脏移植现状与问题

1. 同种心脏移植  心脏移植术是 20 世纪人类最重要的医学成就之一,改变了终末期心脏病的预后,至今仍是终末期心力衰竭首选的治疗手段。2006 年 Taylor 报道 1982 年至 2004 年间全世界注册的心脏移植手术已达 73000 例。2010 年报道全世界共有 225 个中心注册,已收集心脏和心肺移植手术 125000 余例。90% 的心脏移植术后患者心功能可恢复到 1 级,60%~70% 能正常工作。1 年、5 年和 10 年生存率分别为 97%、75% 和 60%。心脏移植术后长期生存世界纪录保持者为美国人 Tony Huesman,于 1978 年(20 岁时)在加州斯坦福大学接受心脏移植,2009 年死于黑素瘤,术后生存 31 年。自 2000 年至今共完成心脏移植 56 例,为了充分利用供心,有两天每天连续成功进行了 3 例心脏移植。首例心脏移植患者已生存 12 年,心功能Ⅰ级,生活和工作正常。北京阜外医院 2010 年心脏移植年手术量达 60 例,已跻身国际大中心行列。最近王春生报道单中心心脏移植 300 例,5 年生存率为 73.4%,8 年为 65.2%,取得满意效果。同种心脏移植技术成熟,疗效肯定,当前的困惑是供心来源不足。据统计 1994 年至 2004 年间美、英两国供心分别减少了 32%(4428 例下降至 2995 例)、48%。20 世纪 90 年代后期每年登记等待心脏移植患者数均超过了实际移植数,等待供心期间的病死率 6 个月和 1 年分别为 21% 和 41%,供心缺乏是世界性难题。

2. 活体心脏移植  为了拓宽供心来源,1987 年 Yacoub 首先创用活体心脏移植,又称多米诺(Domino)心脏移植术。供心来源于接受心肺移植患者,手术适应证和技术操作与脑死亡供心移植相似。2004 年 Khaghani 报道 Yacoub 组活体心脏移植 151 例中,1 年、5 年和 10 年生存率分别为 75%、70% 和 58%。2010 年 Raff 等的单中心经验亦取得满意效果。然而活体供心来源更有限,缓解不了供心不足这一难题。

3. 异种心脏移植  1964 年 Hardy 首先将黑猩猩心脏移植到人体,以失败告终。上世纪 90 年代开始提出将转基因异种猪心移植给人类,2000 年 Vial 报道 1 只狒狒接受异种转基因(hDAF)猪心原位移植,术后应用一般免疫抑制剂,受体未出现超急性和急性排斥反应,生存 39 天。2011 年 Cooper 等报道将新的转基因猪心移植给灵长类动物,接受异位移植猪心的动物生存 8 个月,接受原位移植的猪心支持受体生命近 2 个月,提示这项技术有发展潜力,何时能向临床过渡尚难预言。

左室辅助装置临床应用进展

美国国家卫生研究院以及心肺和血液研究所分别于 1976 年和 1980 年资助研究和开发左心室辅助装置(LVAD),最初目标就是将其应用于终末期心力衰竭的治疗。目前已有几十种 LVAD 问世,按其发展顺序,大致可分为以下三代产品。

1. 第一代 LVAD  1987 年美国食品和药物管理局(FDA)首次批准第一代搏动血流隔膜式血泵 BVS-5000LVAD 进行临床试验,1991 年准入市场。随后德国柏林心脏公司生产的一种气动外置式 ExcorLVAD 也在欧洲上市,并逐渐取代了 BVS-5000 作为心脏移植前的过渡治疗(bridge to transplant therapy,BTT)手段,取得较好效果。2001 年公布了一项具有里程碑意义的研究,即置入搏动血流式 LVAD 的 REMATCH 试验。对象为 129 例心功能Ⅳ级、左心室射血分数(LVEF)<0.25%、耗氧量峰值<12~14ml·kg-1·min-1 的心力衰竭患者,分为应用 Heart Mate LVAD 和药物治疗两组,1 年生存率分别为 52% 和 25%,2 年分别为 23% 和 8%;药物治疗组死亡原因主要为心力衰竭(96%),LVAD 治疗组则主要是感染(41%)和机械装置故障(17%);LVAD 组的生活质量明显改善。2007 年 Lietz 等报道 2001 年至 2005 年间,应用 Heart Mate XVE LVAD 作为 280 例终末期心力衰竭患者最终治疗(destination therapy,DT)手段,手术病死率 27%,术后 1 年生存率 56%,并指出治疗效果和术前病情密切相关,手术适应证和置入时机选择适当,可改善终末期心力衰竭 DT 的预后。

第一代外置式 LVAD 能源多为气动式,Heart Mate XVE 已改为电动式搏动血流隔膜泵。Baxter 公司研制的 Novacor LVAD 和 Heart Mate XVE 原理及结构基本近似,二者泵体均可埋藏于腹壁肌群和腹膜之间,绝缘导线通过皮肤戳口引出与电源及控制系统连接。2004 年 Baxter 公司调查全世界 100 多个医学中心应用 NovacorLVAD1560 例,均取得较好效果。第一代 LVAD 皆由囊腔和瓣膜组成,有驱动、检测和控制系统,开发最早,但结构复杂、体积大、流量小,已逐渐被新一代持续血流性 LVAD 替代。

2. 第二代 LVAD  2000 年后第二代持续血流性轴流泵相继问世,此种轴流泵是由直流电驱动转子旋转带动叶片,推动血流持续向前流动。无需血囊和人工瓣膜,结构较简单,机械故障较少。钛合金制作,泵体外观多呈圆筒状,1 号电池大小,入口与心腔插管连接,出口与人工血管相连。体内连接方式与第一代 LVAD 基本相似,入口一般选心尖插管,出口与升主动脉或降主动脉吻合。泵体安装于体内,经皮与导线和体外的电源及控制系统相连接。

2009 年公布的 Heart Mate Ⅱ用于终末期心力衰竭 DT 的研究结果,显示了第二代持续血流轴流泵的新进展。该研究对象为 200 例终末期心力衰竭患者,平均年龄 64 岁,平均射血分数(EF)值 0.17,其中 134 例随机接受持续血流泵治疗,66 例为对照组,应用搏动血流泵治疗。主要终点是 2 年生存率,持续血流泵组(46%,62/134 例)明显高于对照组(11%,7/66 例),其差别为前者心泵发生故障的更换率(10.0%)明显低于后者(33.3%)。持续血流泵组较对照组 1 年生存率提高 2 倍。另据 Starling 等报道,此类持续血流泵用于心脏移植前的 BTT 亦取得良好效果。Heat Mate Ⅱ是全球应用较多的一种 LVAD。

DeBakey 作为第二代 LVAD 较早应用于终末期心力衰竭 DT,可置于胸腔内,在一组 150 例报道中,生存率 50%~66%,装置失功率 3%,明显优于第一代搏动血流泵。Heart Mate Ⅱ通常经胸骨正中切口置入,泵体置于膈下。Jarvik-2000 型 LVAD 用于终末期心力衰竭 BTT 和 DT 均可提供安全有效的循环支持,首例已生存 6 年以上。体积较小,心腔插管可直接插入左室尖部。3 种手术径路可供选择:胸骨正中切口,人工血管出口与升主动脉吻合;左侧开胸切口,人工血管与降主动脉吻合;左肋缘下切口,人工血管与腹主动脉吻合。手术无需体外循环支持,可减轻损伤和降低感染机会。

第二代 LVAD 对终末期心力衰竭患者能提供良好血流动力学支持,耐久性及感染率均明显优于第一代。然而由于持续血流轴流泵为机械接触性轴承,旋转摩擦时产热可导致磨损和血栓形成,影响远期疗效。

3. 第三代 LVAD  紧接持续血流轴流泵安全应用于临床,第三代磁悬浮(或液力悬浮)旋转式离心泵亦相继问世。其形态结构和移植技术与第二代基本相似,同样是持续血流型,利用磁场力(或血液浮力)使转子悬浮,与定子无机械接触,转子上多片螺旋桨叶高速旋转推动血流前进,因而减少了泵的机械摩擦与耗损,减轻了红细胞破坏、出血程度和血栓形成。现已有多种类型问世,包括 Incor、Ventr Assist、DuraHeat 和 HVAD 等,均安全应用于临床。这类离心泵出自不同厂家,大小、性能、结构类似,其中 HVAD(又称 Heart Ware)倍受关注。HVAD 为液力悬浮式离心泵,与其余 3 种 LVAD 比较,在结构上略有改进,人口的心尖插管直接连在泵体上,出口在侧面。体积小、功率高、耗能低、耐久性好,是目前最小的可置人心包内的 LVAD,不需另作兜袋,安装和撤除操作也不需体外循环支持。据 5 个中心 50 例报道,HVAD 用于终末期心力衰竭治疗 6 个月、1 年和 2 年生存率分别为 90%、84% 和 79%,生存者心功能和生活质量均明显改善。最近还有报道成功应用两个 HVAD 支持终末期双心室衰竭患者,方法简便,亦取得良好效果。近 3 年来,HVAD 的使用量已超过 Heart Mate Ⅱ。

其余 3 种应用于临床的 LVAD:(1)Incor LVAD,为磁悬浮轴流泵,由 Berlin Heart 公司研发,自 2002 年获得欧共体准用证已用于 BTT 212 例,支持时间(162±182)天(最长 3 年),过渡到心脏移植者 65 例(31%),左心功能恢复后撤除 LVAD11 例(5%),死亡 93 例(44%),脑血管意外、多脏器功能衰竭等并发症 69 例(35%)。(2)Ventr Assit LVAD,为磁悬浮离心泵,2003 年至 2009 年全球用于 BTT 和 DT 共 412 例,总成功率 81%。(3)DuraHeartLVAD,亦为磁悬浮离心泵,由 Terumo 公司开发,2003 年在欧洲 4 个医学中心进行临床试验,用于 BTT55 例,6 个月和 1 年生存率分别为 86% 和 77%,最长生存 2.7 年;病死率 18%(10 例),主要原因为颅内出血。此类磁悬浮离心泵和第二代 LVAD 相比溶血明显减轻,合并症也有下降。

第二代和第三代 LVAD 均处于发展阶段,其中磁悬浮离心泵一直是研发重点,具有更大的发展潜力。据报道,这两代持续血流性 LVAD 应用于 BTT 已有 3500 余例,70% 患者等到并接受了心脏移植,50% 以上患者成功出院。这些成功经验也不断扩大了对终末期心力衰竭患者的 DT 需求。最近 Stewart 对 LVAD 临床应用概况及其发展变化作了简要分析,提示 2008 年以前主要是第一代搏动血流性隔膜泵用于终末期心力衰竭患者的 BTT,至 2010 年第一代搏动血流性 LVAD 逐渐被淘汰,该年上半年持续血流性 LVAD 临床应用量明显增加,6 个月即超过 500 例,其中用于终末期心力衰竭 DT 占 30% 以上,充分显示当代 LVAD 不仅可以作为终末期心力衰竭患者的 BTT,也可促进其心功能恢复和最终撤离机械辅助装置,并作为终末期心力衰竭最终的替代治疗手段。

问题与思考

同种心脏移植改变了终末期心力衰竭患者预后,然而供心来源严重不足。异种转基因猪心移植目前尚处于动物实验阶段。近 10 余年来,心室辅助装置迅速发展,对终末期心力衰竭患者 BTT 和 DT 取得良好效果,但有些问题尚需认真思考和改进。

1. 轴流泵包括磁悬浮离心泵问世,充分发挥了其优势并迅速促进了心室辅助装置发展。由于动力小且无瓣膜,遇到阻力容易停转,提示这种持续血流泵存在着严重隐患。泵头停机率约为 5%。对这种致命性缺陷必须予以重视,加强防范,进行改进。另外,持续血流是非生理性的,对微循环等的影响,也有待长期观察。

2.John 和 Kato 等报道并发症发生率,脑功能障碍 9.8%~14.0%,胃肠道出血 17.6%,LVAD 感染 24.5%~39.5%,引起右室衰竭 4.9%,装置失功率 9.2%,其中卒中更是持续血流性 LVAD 移植术的主要挑战,致残率在 12% 左右。上述并发症也是造成死亡的主要原因,且严重影响生活质量,急待改善。

3. 终末期心力衰竭患者若存在主动脉瓣功能不全或肥厚性心肌病致 LVAD 使用受限时,必须选用全人工心脏(total artificial heart,TAH)。Cardio West TAH 几乎与 Heart Mate 和 Novacor 在同一时期应用于终末期心力衰竭治疗,至 2003 年 Cardio West TAH 用于终末期心力衰竭 DT 已有 225 例报道,取得良好效果。全世界进行 Jarvik-7 型 TAH 移植约 700 例,单中心 127 例报道,1 年生存率 79%,血栓和出血发生率分别为 6% 和 14%,无卒中。目前经 FDA 批准临床试用的还有 Abiocar 人工心脏等,均有发展潜力,也都存在血栓、感染和机械故障等问题,亟待研究与提高。

4. 随着应用左室辅助装置治疗终末期心力衰竭的快速发展,有必要衡量应用这项技术的费用 / 效益比和社会效益。Digiorg 等对 1996 年至 2000 年间 38 例患者应用 Heart Mate ⅡLVAD 进行 BTT 的费用 / 效益比逐例分析显示,平均 LVAD 支持时间为(123.0±77.7)天,平均医疗费用为(197957±77291)美元;随后同种心脏移植住院时间(18.2±12.2)天,平均医疗费用(151646±53909)美元。另外,2006 年 Miller 等还对 23 例终末期心力衰竭患者应用 Heart Mate XVE 进行 DT 的费用进行了分析,与参加 REMATCH 试验(RM)患者比较,后 REMATCH 年代(post-REMATCH era,PRM)23 例患者的平均住院费下降 40%(210187 美元降至 128084 美元),出院率由 67.5% 提高至 76.3%. 平均住院日下降 25%(44 天降至 33 天);生存和死亡患者相比,平均住院费下降 48%(215456 美元降至 114979 美元),提示随着临床经验积累和技术提高,医疗费用可以降低,但 LVAD 治疗费用仍较昂贵,严重限制了 LVAD 推广和应用。今后只有在改善 LVAD 质量的同时继续降低这类产品价格,才能进行更大推广和发展。

编辑: 雨声        

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