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椟中之珠（Pearls）： 1、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺陷是癫痫性脑病的罕见病因； 2、发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高增加诊断 MTHFR 缺陷的可能性； 3、针对 MTHFR 缺陷的基因检测有助于本症与其它同型半胱氨酸再甲基化缺陷相关疾病的鉴别。 椟匮待开（Oy-sters）： 相同的 MTHFR 基因型导致的临床表型和预后并非完全一致。 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传病，包含在同型半胱氨酸再甲基化相关疾病范畴。MTHFR 不可逆地催化 5,10- 亚甲基四氢叶酸转化成 5- 亚甲基四氢叶酸。 MTHFR 基因变异和同型半胱氨酸升高除了与易栓症相关外，有少数 MTHFR 基因变异患者还被发现描述（为其他特征），均表现为神经系统缺陷。这些缺陷包括发育延迟、癫痫发作、进行性神经功能退化、中枢性呼吸衰竭，最终导致昏迷。这一酶缺陷导致癫痫发生机制尚不明确。 意大利学者 Francesco Salvatore 等在近期的 Neurology 杂志 Pearls ＆ Oy-sters 栏目上报道了一个家系，包含 3 名患者（2 名亲兄妹和 1 名姨表亲），临床表现为程度不等的神经系统症状，高度疑似 MTHFR 缺陷。 发现血、尿同型半胱氨酸水平升高确定了初步诊断，并经由对其中 2 名患者进行基因测序最终确诊。尽管患者具有相同的 MTHFR 基因突变，但是其临床特征和癫痫性脑病起病年龄差异很大。
病例资料（家系图见图 1）： 三名患者父母均非近亲婚配，孕期及产期无异常事件。P1 母亲和 P2、P3 的母亲为同卵双胞胎。三名患者均在出生后早期即出现吸吮乏力、肌张力低、小头、嗜睡等临床表现。 P2 年龄最长，1 月龄时因婴儿痉挛首次就诊，稍迟进展为难治性全面性癫痫。脑 MRI 显示大脑萎缩合并侧脑室及蛛网膜下腔中度扩张、额底部脑沟回异常。其神经系统功能不断恶化，逐渐进展至嗜睡和昏睡，最终因呼吸衰竭在 7 月龄死亡。 P1 和 P3 分别在 18 月龄和 10 月龄因婴儿痉挛就诊。EEG 显示同时典型高度失律，特征为无序的连续极高幅慢波，随机出现非同步多灶性棘尖波。可能因反复细菌感染，P1 对 ACTH 治疗反应差；添加丙戊酸和拉莫三嗪治疗 2 月后发作部分控制；随后因发作频率再度增加添加托吡酯治疗。 P3 亦有反复感染，初始治疗为氨己烯酸，之后分别添加丙戊酸和托吡酯。托吡酯对两个患者均有效。P1 和 P3 分别已服用托吡酯 36 月和 18 月，均无再出现癫痫发作。 P1 和 P3 表现出不同程度的发育延迟。P1 虽然有肌张力降低，但也可在 5 岁龄时独自行走；患者具有社交能力、情绪友善，但不能说话。P3 在 1 岁龄出现重度精神运动发育迟滞，重度肌张力低下，表现为完全头后仰，不能保持坐姿或站姿。2 岁龄时因为急性呼吸抑制行气管切开术治疗。 P1 和 P3 的脑 MRI 均显示弥漫性白质高密度、幕上和蛛网膜下腔扩张、小脑和脑干发育不全、以及胼胝体菲薄。P1 可见左侧蛛网膜囊肿和 2 个缺血灶；P3 可见颞区和额区明显大脑萎缩（图 2）。家族其它成员无癫痫、卒中或智能障碍性疾病史。 生化检查显示 P1 和 P3 血浆同型半胱氨酸水平升高（均值 180.85 μMol/L），蛋氨酸水平降低，尿甲基丙二酸排泄无增加；血浆和尿乳酸水平增加，维生素 B12 和叶酸水平、C3 酯酰肉碱和红细胞平均体积还维持在正常水平。 鉴于患儿血浆和尿同型半胱氨酸水平很高、蛋氨酸浓度低，且无红细胞增大和甲基丙二酸异常，笔者认为 MTHFR 缺陷的可能性较大，而非β- 胱硫醚合成酶缺陷这一最常见的高胱氨酸症疾病（该症蛋氨酸水平升高）。 MTHFR 基因测序显示 P1 和 P3 均有相同的两个杂合突变：c.547C＞T(p.R183X) 和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述突变分别位于第 4 号和第 6 号外显子（图 1）。在重型 MTHFR 缺陷患者中均已有上述突变纯合子的报道。 P1 和 P3 的母亲（同卵双胞胎）是 c.1013T＞C (p.M338T) 杂合突变的携带者；两患儿的父亲（已知彼此无亲缘关系）是 c.547C＞T(p.R183X) 杂合突变的携带者。 此外，P1 和 P3 均因母系遗传，成为常见多态位点 c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该多态位点是血管性疾病的风险因素。P2 高度疑似 MTHFR 缺陷，因其患有癫痫性脑病，且有蛋氨酸水平降低和同型半胱氨酸尿症。对 P2 和 P3 的兄弟姐妹、舅舅和外祖父母进行基因分析（图 1），发现除外祖父外均为该症的携带者。 通过生化检查进行诊断后，P1 和 P3 即开始应用亚叶酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）治疗。6 月后可见血浆同型半胱氨酸水平轻度下降，18 月后下降至基线水平。治疗期间可见肌张力轻度改善。 图 2：（A）P1：左顶叶缺血灶附近胼胝体变薄、密度增加（箭头所指）；脑室（特别是左侧）扩张。（B）P1：左顶叶和扣带回缺血灶（弯箭头）附近胼胝体变薄、密度增加（白箭头），并延伸至右侧（红箭头），可能导致局部跨胼胝体的继发性轴索变性。（C）P3：颞叶和顶叶的脑容积减少（箭头处），可见与髓鞘形成延迟相关的弥漫性白质密度增高。（D）P1：脑桥（箭头处）和小脑蚓部下方微细的发育不全；脑胼胝体变薄亦可见（弯箭头处）。（E）P3：脑桥部因发育不良导致的头脚延长（箭头处）；胼胝体变薄亦可见；窦汇周围硬脑膜腔出血可见（弯箭头处）；注意含造影剂血液造成的周边硬脑膜增强信号。 讨论： MTHFR 缺陷是最常见的叶酸代谢相关先天性变异。除代谢相关的变化外，本症还与范围很广的一系列临床症状相关：精神运动发育迟滞、癫痫、进行性神经退行性病变、脊髓病、精神性疾病、脑血管事件（老年患者）等。 生化检查发现血浆同型半胱氨酸升高、蛋氨酸降低、无巨红细胞贫血和甲基丙二酸尿症。治疗目的在于降低血同型半胱氨酸水平；治疗药物包括口服甜菜碱、蛋氨酸、叶酸、维生素 B12 和 5- 甲基四氢叶酸等亲和同型半胱氨酸甲基化过程的药物，可增加蛋氨酸水平。 在 P1 和 P3 中，使用亚叶酸和甜菜碱治疗虽然在临床诊断明确后立即开始，但是只有轻微效果。对治疗反应较差的原因可能是治疗开始时间较迟，且患者有 2 个高度有害的突变（并有 p.A222V 多态位点），导致 MTHFR 酶活性降低。另外有报道在 2 个重度 MTHFR 缺陷案例中使用甜菜碱和叶酸治疗无效。 在 MTHFR 缺陷患者中出现的癫痫性脑病已被归因于同型半胱氨酸介导的代谢病，可拮抗 GABA 受体，并在中枢系统激活谷氨酸相关（毒性）兴奋性过程。先前仅有一例多药耐药性癫痫案例被报道。 本案例中，对 P1 和 P3 应用托吡酯可有效地控制癫痫发作，可能是由于托吡酯能中和高同型半胱氨酸血症导致的多种神经系统毒性效应。虽然针对 MTHFR 缺陷患者发生婴儿痉挛症的靶向疗法已建立，但是根据本例中 2 名患者的经验，笔者仍建议使用托吡酯治疗。 MTHFR 缺陷患者无显著特异性脑部影像学表现，可有弥漫性大脑萎缩、小脑和脑干发育不良和脱髓鞘改变。本例中 3 名患者均有相似的表现（虽然程度不一）。脑体积减少和发育不良在 P2 和 P3 中更明显（图 2）。此外，P1 还有 2 个缺血性病灶，分别位于左顶叶和额叶，提示未激活的 MTHFR 基因突变在导致血栓性事件中的重要性。 虽然本例中 3 名患者有着相同的 MTHFR 基因突变，相似的基因背景，但是其临床表现的严重程度变异很大。P2 和 P3 有着更重的表型。癫痫性脑病发生较早可能与较差的预后相关。环境因素如缺乏膳食补充剂、感染、在麻醉过程使用笑气、以及长期应用抗痫药物可能加重病情。 近期证据显示同型半胱氨酸硫内酯在体内有神经毒性，该物质是一种特异性同型半胱氨酸来源的代谢产物。博来霉素水解酶和对氧磷酶 1 与同型半胱氨酸硫内酯分解代谢相关，可能增强其神经毒性。不同的同型半胱氨酸来源神经毒性物质，其分解代谢可能导致患者出现不同程度的神经系统表现。尽管如此，上位基因的差异可能也与不同表型相关。 重度 MTHFR 缺陷的神经毒性可能是多因素导致的，取决于一些共存的变量，如可增加同型半胱氨酸水平的环境因素、在再甲基化通路不同环节发生的酶活性下降、同型半胱氨酸产物的差异性分解代谢、固有的神经元兴奋性、以及中枢神经系统不同的年龄依赖性损害等。 因此，高同型半胱氨酸血症增加中枢神经系统对其他损害因素的敏感性，可能是婴儿痉挛症的诱发因素而非主要原因。在婴儿痉挛症中，MTHFR 缺陷是一个重要的鉴别诊断。对本症的快速诊断和特异性干预措施可能对患者预后有更好的作用。 编辑： neuro212 |
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